普纳替尼/帕纳替尼(ponatinib)克服T315I突变治疗耐药性白血病

　　普纳替尼的出现，标志着费城染色体阳性白血病治疗进入了一个针对高度耐药问题的新阶段。作为一款口服的第三代酪氨酸激酶抑制剂，其核心设计旨在克服第一代和第二代药物因BCR-ABL1激酶区突变（尤其是著名的T315I“看门人”突变）所导致的耐药，为既往多重治疗失败或携带特定耐药突变的患者提供了关键的治疗选择。

　　从分子机制层面解析，普纳替尼是一种强效的、能够靶向天然及突变型BCR-ABL1的抑制剂。其独特的分子结构使其能够直接与ABL1激酶结构域结合，而不受T315I突变的影响——该突变通过将一个关键的苏氨酸残基替换为异亮氨酸，空间上阻碍了大多数其他TKI药物的结合，是导致治疗失败的主要机制之一。因此，普纳替尼对包括T315I在内的所有已知单一突变均保持活性，并且其作用效力通常高于早期的TKI药物。除了BCR-ABL1，普纳替尼还对其他与疾病相关的激酶如血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体以及SRC家族激酶等具有抑制活性，这一特性也与其独特的临床效果及部分不良反应谱相关。

　　基于其在克服耐药方面的突出能力，普纳替尼在全球范围内被批准用于治疗以下两类费城染色体阳性的白血病患者：

　　1.慢性髓系白血病：适用于对先前至少两种酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药或不耐受的慢性期、加速期或急变期成人患者；尤其适用于任何出现T315I突变的患者。

　　2.费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病：适用于对先前至少两种酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药或不耐受的成人患者；同样，适用于任何出现T315I突变的患者。

　　关键的二期临床试验（PACE研究）数据证实，在经历了包括伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼等至少两种TKI治疗失败，且病情严重的CML患者中，普纳替尼仍能诱导出高比例的细胞遗传学甚至分子学缓解，对于携带T315I突变的患者群体，其疗效尤为显著。

　　普纳替尼的临床应用伴随着对特定风险的严格管理要求。其常见的不良反应与其他TKI有部分重叠，包括皮疹、腹痛、头痛、疲劳等。然而，它也具有需要高度警惕的特定风险：

　　•动脉闭塞事件：包括心肌梗死、卒中、肢体动脉闭塞等。这种风险与剂量相关，且在有心血管危险因素的患者中更高。因此，治疗前需进行全面的心血管风险评估，治疗期间需密切监测相关症状，并积极控制血压、血脂等危险因素。

　　•静脉血栓栓塞事件

　　•心力衰竭

　　•肝脏毒性

　　•胰腺炎

　　•高血压

　　鉴于上述风险，普纳替尼的起始剂量和维持剂量需根据患者的疾病分期、治疗反应和耐受性进行个体化调整，并且通常建议在达到治疗目标（如主要分子学反应）后，考虑降低至有效的最低维持剂量，以平衡疗效与长期安全性。治疗期间必须对患者进行持续的、多系统的不良反应监测。

　　普纳替尼代表了在克服肿瘤耐药性方面的重要成就。它作为一款“挽救性”治疗药物，为对现有标准治疗无效的晚期、耐药性费城染色体阳性白血病患者带来了深度的、可挽救生命的缓解机会。然而，其强大的疗效与潜在的心血管等风险并存，这要求临床医生必须在具备丰富经验的医学中心，与患者进行充分的风险获益沟通后，审慎启动治疗，并进行终身严密的管理与随访。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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