艾拉司群(Orserdu/Elacestrant)为ESR1突变乳腺癌精准拆雷

　　在雌激素受体阳性（ER+）/HER2-晚期乳腺癌的治疗中，内分泌治疗曾是“压舱石”，但约30%至40%患者会因雌激素受体基因（ESR1）突变导致受体持续激活，对传统SERD（如氟维司群）或AI（芳香化酶抑制剂）产生耐药。这类患者如同被困在“失控的生长开关”里——癌细胞不再依赖雌激素就能疯狂增殖，传统药物难以关掉这个开关。艾拉司群（通用名elacestrant，商品名Orserdu/艾拉司群）的出现，以全球首个口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）的身份，通过“降解受体而非单纯阻断”的独特机制，精准拆掉ESR1突变癌细胞的“生长开关”，为耐药患者重启治疗希望。

　　传统内分泌治疗的逻辑是“阻断雌激素与受体结合”（如他莫昔芬）或“降解受体”（如注射用氟维司群），但ESR1突变会让雌激素受体构象改变，变得“不听话”——即使没有雌激素，也能激活下游增殖信号。艾拉司群的突破在于其“双重降解能力”：作为口服小分子SERD，它能高亲和力结合突变型ER的配体结合域，诱导受体发生构象变化，标记其被泛素-蛋白酶体系统识别并降解，从源头清除癌细胞的“生长引擎”。与氟维司群相比，艾拉司群口服生物利用度更高（约10%），无需注射，且对ESR1突变型ER的选择性抑制活性强3倍以上，对野生型ER抑制较弱，减少子宫内膜增生等副作用。临床前研究显示，其对ESR1 Y537S突变乳腺癌细胞的抑制活性较氟维司群强5倍，能显著逆转耐药。

　　艾拉司群的获批基于Ⅲ期EMERALD试验，这是首个证实口服SERD可延长ESR1突变乳腺癌患者无进展生存期（PFS）的研究。该试验纳入478例ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，均为内分泌治疗（含CDK4/6抑制剂）失败后，随机接受艾拉司群每日一次345mg口服或研究者选择的化疗（如艾立布林、卡培他滨）。结果显示，艾拉司群组中位PFS达3.8个月，显著优于化疗组的1.9个月（疾病进展风险降低30%）；在ESR1突变亚组（占48%），艾拉司群组PFS更延长至3.7个月（化疗组1.9个月），风险降低45%。客观缓解率（ORR）从化疗组的12%提升至19%，部分患者肿瘤缩小超20%。基于这一数据，艾拉司群获FDA批准，成为首个用于ESR1突变ER+乳腺癌的口服SERD。

　　艾拉司群的不良反应与ER降解的全身效应相关，整体耐受性优于化疗：常见反应包括恶心（发生率35%，多为1-2级，可予止吐药缓解）、乏力（28%）、甘油三酯升高（25%，饮食调整或降脂药控制）、胆固醇升高（20%），多为可逆性。需关注的风险是QT间期延长（发生率5%，治疗前及每3个月监测心电图），避免联用QT延长药物（如氟康唑）。严重不良事件发生率<5%，无治疗相关死亡报告。用药调整上，出现3级及以上毒性时，暂停用药至恢复后减量至258mg每日一次，确保长期耐受。

　　艾拉司群的推荐剂量为345mg口服每日一次（空腹或随餐），整片吞服。其适用人群明确限定于：ER+/HER2-晚期乳腺癌，经内分泌治疗（含CDK4/6抑制剂）失败后、且ESR1突变阳性者（需通过PCR或NGS检测确认）。目前，其应用正从“后线补救”向“精准分层”前移：在初治ESR1突变患者中，Ⅱ期试验显示联合AI的PFS达12.5个月，有望前移至一线；在脑转移亚组（发生率10%），颅内缓解率达15%，为合并中枢转移患者提供新选择。用药监测需每8周行影像学评估肿瘤负荷，每12周检测ESR1突变丰度（循环肿瘤DNA），动态调整方案。

　　艾拉司群的问世，不仅为内分泌耐药患者提供了“免化疗”方案，更验证了“口服SERD+基因检测”在乳腺癌精准治疗中的可行性。其“降解突变受体”的机制，打破了传统SERD“注射依赖”的局限，让患者在家即可完成治疗；在ESR1突变人群中的显著获益，推动ER+乳腺癌从“泛内分泌抑制”走向“突变亚型精准打击”。未来，随着更多口服SERD（如Amcenestrant）的涌现，这类“开关失控型”乳腺癌有望像EGFR突变肺癌一样，成为“可口服控制的慢性病”。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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