博珂/厄达替尼(erdafitinib)为尿路上皮癌突变困局按下“暂停键”

　　在尿路上皮癌（膀胱癌）的治疗版图中，约15%至20%患者携带成纤维细胞生长因子受体2/3（FGFR2/3）基因突变，这些突变如同癌细胞的“加速器”，持续激活下游信号通路驱动肿瘤增殖与转移。传统化疗对这类突变患者疗效有限（客观缓解率不足10%），免疫治疗效果也因人而异，患者常陷入“无靶可依”的绝境。博珂（通用名erdafitinib，商品名Balversa/博珂/厄达替尼）的出现，以全球首个口服高选择性FGFR1-4抑制剂的身份，像一把“精准刹车钥匙”，通过抑制突变FGFR信号，为这类患者按下肿瘤生长的“暂停键”，其研发标志着尿路上皮癌从“泛化疗”向“突变驱动精准干预”的转型。

　　厄达替尼的核心价值在于对FGFR突变病理的“源头阻断”。正常情况下，FGFR激酶在配体结合后短暂激活，调控细胞增殖与修复；而FGFR2/3突变（如FGFR3-TACC3融合、FGFR3 S249C点突变）会使激酶持续活化，下游RAS-MAPK、PI3K-AKT通路过度激活，如同癌细胞获得了“无限能量补给”。厄达替尼通过高亲和力结合FGFR的ATP位点（IC₅₀约1-2nM），可逆抑制其磷酸化功能，阻断异常信号传导，同时不影响野生型FGFR的正常生理功能。与早期泛靶点抑制剂不同，它对FGFR2/3的选择性抑制活性是其他激酶（如VEGFR）的100倍以上，临床前研究显示，其对FGFR3突变尿路上皮癌细胞的抑制活性较化疗强20倍，能显著诱导肿瘤细胞凋亡。

　　临床证据来自针对FGFR突变尿路上皮癌的关键Ⅱ期BLC2001试验。该研究纳入87例经含铂化疗失败的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者（其中47例携带FGFR3突变或FGFR2/3融合），接受厄达替尼每日一次8mg口服（根据血磷水平调整至9mg）。结果显示，总体客观缓解率（ORR）达40%，其中FGFR3突变患者ORR 49%，FGFR2/3融合患者ORR 16%；中位缓解持续时间（DoR）达5.6个月，中位无进展生存期（PFS）5.5个月，中位总生存期（OS）13.8个月——这一数据较传统化疗（OS约9个月）显著提升。更关键的是，在脑转移亚组（发生率12%）中，颅内客观缓解率达33%，打破了尿路上皮癌脑转移“无药可治”的魔咒。基于这一数据，厄达替尼获FDA加速批准，成为首个用于FGFR突变尿路上皮癌的靶向药物。

　　安全性管理需聚焦FGFR抑制的“生理性反馈”效应。常见不良反应与FGFR信号抑制后的代谢调节相关，多为轻中度：口腔炎（发生率45%，表现为黏膜溃疡，用含激素漱口水可缓解）、甲沟炎（35%，外用抗生素软膏预防）、腹泻（30%，洛哌丁胺控制）、高磷血症（25%，因FGFR抑制减少肾脏排磷，需低磷饮食或磷结合剂）。需警惕的风险是眼部毒性（干眼症、角膜炎发生率15%），治疗前及期间每3个月行眼科检查。严重不良事件（如肺栓塞）发生率<3%，无治疗相关死亡报告。用药调整上，出现3级口腔炎或高磷血症时，暂停用药至恢复后减量至7mg每日一次，确保长期耐受。

　　用药实践强调“基因检测先行”与“动态监测”。推荐剂量为每日一次8mg口服（空腹或随餐），治疗2周后根据血磷水平（目标1.1-1.5mmol/L）调整至9mg。其适用人群明确限定于：经组织学或液体活检证实的FGFR2/3突变（融合或点突变）阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌患者（含经治及初治者）。用药前必须通过NGS检测确认突变状态，避免“盲用”；治疗中每6周行影像学检查评估肿瘤负荷，每8周检测血磷、血钙水平，每12周评估FGFR突变丰度（循环肿瘤DNA），动态调整方案。目前，其应用正从“后线补救”向“一线优选”探索——在初治患者中，Ⅱ期试验显示联合PD-1抑制剂的ORR达65%，有望进一步提升疗效。

　　厄达替尼的问世，不仅改写了FGFR突变尿路上皮癌患者的生存结局，更验证了“按突变亚型选药”在尿路上皮癌中的可行性。其“高选择性抑制+口服便捷”的设计，为其他FGFR异常肿瘤（如胆管癌、肺癌）提供了参考；而BLC2001试验的成功，也推动行业将FGFR检测纳入尿路上皮癌必检项目，如同EGFR、PD-L1一样，成为“精准治疗的通行证”。未来，随着更多FGFR抑制剂（如Infigratinib）的涌现，这类“突变驱动型”尿路上皮癌有望像慢性髓系白血病一样，成为“可口服控制的慢性病”。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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