瑞维美尼(revumenib/Revuforj)治疗复发难治性KMT2A重排或NPM1突变急性髓系白血病

　　瑞维美尼(revumenib/Revuforj)是一种针对急性髓系白血病特定分子亚型的靶向治疗药物，其研发聚焦于解决KMT2A重排或NPM1突变驱动白血病细胞异常增殖的临床难题。在急性髓系白血病(AML)的分子分型体系中，KMT2A重排(约占AML的5%-10%)与NPM1突变(约占AML的30%)是两类独立的不良预后亚型，前者因KMT2A基因与其他基因融合形成异常转录复合物，后者因NPM1突变导致核仁蛋白功能异常，两者均通过异常激活HOX基因等下游通路驱动白血病细胞增殖，且传统化疗缓解率低、复发率高，患者长期生存受限，亟需精准靶向干预手段。

　　瑞维美尼的核心机制在于抑制menin与KMT2A的蛋白-蛋白相互作用。在KMT2A重排AML中，融合蛋白(如KMT2A-MLLT3)需与menin蛋白结合，才能招募转录machinery激活HOX基因表达；在NPM1突变AML中，突变NPM1蛋白异常定位至细胞质，间接增强menin对HOX基因的调控。瑞维美尼作为高选择性menin-KMT2A相互作用抑制剂(IC₅₀约1-10nM)，通过竞争性结合menin的KMT2A结合域，阻断这一关键复合物形成，从而抑制HOX基因异常转录，诱导白血病细胞分化或凋亡。临床前研究显示，其对KMT2A重排和NPM1突变AML细胞的抑制活性较野生型细胞强100倍以上，且不影响正常造血干细胞的分化功能。

　　关键临床证据来自Ⅰ/Ⅱ期AUGMENT-101试验，该研究旨在评估瑞维美尼单药治疗复发/难治性KMT2A重排或NPM1突变AML的疗效与安全性。试验纳入104例患者(其中KMT2A重排54例，NPM1突变50例，中位既往治疗线数2线)，接受瑞维美尼100mg口服每日两次治疗。结果显示，总体完全缓解(CR)率达37%(KMT2A重排亚组39%，NPM1突变亚组35%)，其中27%达到微小残留病(MRD)阴性CR；中位缓解持续时间(DOR)为7.3个月，中位总生存期(OS)为8.3个月。在既往未接受过menin抑制剂治疗的患者中，CR率提升至42%，且60%的缓解者在6个月内未发生疾病进展。基于这一数据，瑞维美尼获FDA加速批准，成为全球首个用于治疗复发/难治性KMT2A重排或NPM1突变AML的menin抑制剂。

　　安全性方面，需重点关注分化综合征与感染风险。分化综合征发生率约25%，与白血病细胞快速分化释放细胞因子相关，表现为发热、呼吸困难、胸腔积液等，处理原则为早期识别(用药1-3周内)、给予地塞米松(10mg每12小时)并暂停用药，待症状缓解后以原剂量50%重启。其他常见不良反应包括感染(中性粒细胞减少相关，发生率40%，3级及以上20%)、肝酶升高(ALT/AST升高30%，3级及以上5%)、恶心(25%)，多为1-2级，通过对症处理或剂量调整可控制。需避免与强效CYP3A4诱导剂(如利福平)联用，以防降低血药浓度。

　　临床应用需明确适用人群与监测要点。推荐剂量为100mg口服每日两次(空腹或随餐)，适用于复发/难治性KMT2A重排或NPM1突变AML成人患者(经PCR或NGS检测确认突变状态)，用药前需评估心肺功能(预防分化综合征)及感染风险(筛查乙肝、结核)。治疗中每2周监测血常规、肝肾功能，每4周行骨髓穿刺评估缓解状态及MRD，每8周通过PET-CT评估肿瘤负荷。目前，其应用正从后线向一线探索，与去甲基化药物(如阿扎胞苷)联用的Ⅰ期试验显示，初治老年患者CR率达55%，有望拓展至更早期患者。

　　展望未来，瑞维美尼的价值不仅限于单药治疗。其“阻断menin-KMT2A相互作用”的机制为其他menin依赖的肿瘤(如混合表型急性白血病、某些实体瘤)提供了潜在靶点，联合BCL-2抑制剂(如维奈克拉)或FLT3抑制剂的试验正在进行中，旨在克服单一通路抑制的耐药问题。随着分子诊断技术的普及，KMT2A重排与NPM1突变AML的精准识别率提升，瑞维美尼有望成为这类“分子定义型”白血病患者的标准治疗选择，推动AML治疗从“形态学分型”向“分子驱动精准干预”的深入转型。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：瑞维美尼(REVUFORJ/REVUMENIB)直击白血病“开关”的攻坚利器

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