多塔利单抗(dostarlimab/Jemperli)如何改写晚期dMMR实体瘤的治疗叙事?

　　在肿瘤免疫治疗领域，错配修复功能缺陷（dMMR）或高度微卫星不稳定（MSI-H）已成为一个超越癌种界限的、预测PD-1抑制剂疗效的“黄金”生物标志物。这类肿瘤因DNA修复机制失灵，积累了海量基因突变，产生了大量可被免疫系统识别的新抗原，如同为免疫细胞点亮了“攻击信号”。多塔利单抗（Dostarlimab）作为一款人源化抗PD-1单克隆抗体，正是通过解除肿瘤对T细胞的“刹车”（PD-1/PD-L1通路），释放免疫系统对这些高免疫原性肿瘤的强力攻击，从而在多种dMMR实体瘤中展现出深度且持久的缓解，其在前瞻性临床试验中展现的颠覆性潜力，正重新定义这部分患者的治疗预期。

　　多塔利单抗的作用机制，是恢复免疫系统对“高突变”肿瘤的识别与清除能力。dMMR/MSI-H肿瘤细胞表面会异常高表达PD-L1配体，与T细胞上的PD-1受体结合，传递抑制性信号，使本应发起攻击的T细胞“失能”。多塔利单抗以高亲和力特异性结合T细胞的PD-1受体，阻断其与PD-L1/PD-L2的相互作用，从而解除这种免疫抑制，重新激活肿瘤微环境中的细胞毒性T细胞，使其能够识别并清除携带大量新生抗原的肿瘤细胞。这种作用不直接针对肿瘤细胞本身，而是通过调节宿主免疫系统发挥作用，因此其疗效具有一旦起效便可能持久的特性。

　　其疗效基石建立在关键的I/II期GARNET试验之上。该篮子试验在dMMR/MSI-H的复发或晚期实体瘤患者中评估了多塔利单抗的疗效：

　　•在dMMR晚期/复发性子宫内膜癌队列：经治患者的客观缓解率（ORR）达到44.7%，其中完全缓解率（CR）为12.7%，缓解持久（中位缓解持续时间未达到）。

　　•在非子宫内膜癌的dMMR实体瘤队列（涵盖结直肠癌、胃癌、小肠癌等）：客观缓解率同样达到38.7%。

　　基于这些数据，它先后获批用于治疗dMMR复发或晚期子宫内膜癌，以及经治的dMMR晚期实体瘤。而其真正引发全球瞩目的，是一项小型II期研究中在新辅助治疗局部晚期dMMR直肠癌的探索：所有完成研究的患者（14/14）均达到了临床完全缓解，无需进行放化疗和手术，实现了“器官保全”。这一惊人结果虽需更大规模验证，但已强有力地预示了其在前线治疗中的革命性潜力。

　　多塔利单抗的应用，标志着dMMR检测已成为多种实体瘤（尤其是子宫内膜癌、结直肠癌、胃癌）的标准诊疗步骤。其当前适应症为：

　　1.经治的dMMR复发或晚期子宫内膜癌。

　　2.经治且无满意替代治疗的dMMR晚期实体瘤（成人和儿童）。

　　标准给药方案为：前4剂每3周一次静脉输注500mg，之后每6周一次1000mg维持。治疗前必须通过免疫组化（检测MMR蛋白缺失）或PCR/NGS（检测MSI状态）确认dMMR/MSI-H状态。

　　作为一种免疫检查点抑制剂，其安全性谱与其他PD-1抑制剂相似，需管理免疫相关不良反应（irAEs）。最常见的不良反应包括疲劳、恶心、腹泻和贫血。需重点监测和管理的是免疫性肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌腺体炎症等。大多数irAEs可通过暂停给药、并使用皮质类固醇等免疫抑制剂处理而得到控制。

　　多塔利单抗的深远意义在于，它不仅是又一个PD-1抑制剂，更是“组织不可知论”（tissue-agnostic）精准免疫治疗的杰出实践。它再次证实，基于共同的分子特征（dMMR）而非肿瘤起源部位来选择治疗方案，能为患者带来超越传统疗法的显著获益。其在局部晚期直肠癌新辅助治疗中展现的“治愈”潜力，正在推动将高效免疫治疗大幅前移的临床研究浪潮，有望彻底改变这部分患者的治疗范式，从“最大耐受治疗”转向“有效且保器官”的精准治疗。它代表着肿瘤治疗的一个未来方向：通过生物标志物筛选，让最可能获益的患者在最合适的时机，接受最有效的治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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