艾伏尼布/依维替尼(Tibsovo/ivosidenib)是靶向IDH1突变型血液肿瘤与实体瘤的创新疗法

　　艾伏尼布是一种首创的、口服的、针对突变型异柠檬酸脱氢酶1的选择性抑制剂，最初于2018年7月获得美国食品药品监督管理局批准，用于治疗携带IDH1突变的复发或难治性急性髓系白血病成人患者，其后其适应症扩展至IDH1突变型胆管癌。作为全球首个获批的IDH1抑制剂，依维替尼与恩西地平共同开创了靶向肿瘤代谢异常的新治疗类别，其作用机制聚焦于纠正由突变酶引发的表观遗传紊乱，通过诱导白血病细胞分化而非直接细胞毒作用来发挥疗效，为特定基因亚型的患者提供了新的希望。

　　与IDH2类似，IDH1基因突变发生在约百分之六到十的急性髓系白血病患者中，在胆管癌等其他肿瘤中也有一定比例。突变型IDH1酶同样获得新功能，将α-酮戊二酸转化为致癌代谢物2-羟基戊二酸。2-羟基戊二酸的高水平积累会广泛抑制依赖α-酮戊二酸的双加氧酶，导致DNA和组蛋白的异常高甲基化，这种表观遗传学的改变阻断了细胞正常的分化程序，使造血前体细胞“冻结”在未成熟状态，不断增殖。依维替尼能够高度选择性地与突变型IDH1酶结合，抑制其活性，从而显著降低白血病细胞内的2-羟基戊二酸水平。随着2-羟基戊二酸浓度的下降，对分化相关基因的抑制被解除，细胞得以重新启动分化进程，从幼稚的原始细胞逐渐成熟为功能性的细胞。在针对复发难治性急性髓系白血病的关键临床试验中，依维替尼单药治疗达到了百分之四十一点六的完全缓解加伴部分血液学恢复的完全缓解率，中位缓解持续时间为8.2个月。

　　艾伏尼布为口服片剂，通常每日一次或两次给药。其主要药理作用是逆转突变型IDH1引起的分化阻滞，在急性髓系白血病中诱导分化成熟，在胆管癌等实体瘤中则可能通过逆转异常的甲基化状态抑制肿瘤生长。对于不适合强化化疗或既往治疗失败的IDH1突变型急性髓系白血病患者，依维替尼提供了一个有效的口服治疗途径。在胆管癌领域，它也成为首个获批的针对IDH1突变型的靶向药物。最常见的不良反应包括疲劳、关节痛、腹泻、食欲下降、恶心等。与恩西地平类似，使用依维替尼也需要警惕分化综合征的发生。依维替尼的成功不仅丰富了急性髓系白血病的精准治疗手段，也证明了靶向代谢异常的策略在实体瘤中的可行性，推动了在不同肿瘤中进行IDH1突变筛查的临床实践。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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