信倍立/阿西米尼布(Asciminib)用全新机制重写CML耐药治疗规则

　　信倍立/阿西米尼布(Asciminib)的获批，标志着慢性髓性白血病(CML)耐药治疗从“ATP竞争抑制”跨入“变构调控”的新阶段。在CML靶向治疗史上，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)虽将疾病转为可控慢性病，但约20%-30%患者因BCR-ABL1激酶突变（尤其是T315I“守门员”突变）对一代、二代TKI耐药，陷入“无药可用”的绝境。阿西米尼布作为全球首个获批的BCR-ABL1变构抑制剂，通过结合激酶非活性构象的肉豆蔻酰口袋，从全新角度“锁死”致癌信号，不仅让T315I突变患者重获治疗机会，更以更优的安全性改写了耐药CML的生存预期。

　　阿西米尼布的机制核心在于“变构抑制”的巧妙设计。传统TKI（如伊马替尼、尼洛替尼）需与BCR-ABL1的ATP结合口袋竞争，而T315I突变恰好改变这一口袋结构，导致药物无法结合。阿西米尼布则另辟蹊径，通过高亲和力结合激酶上一个独立的“变构口袋”（肉豆蔻酰口袋），诱导激酶构象改变，使其无法与ATP结合，从而阻断信号传导。这种“不抢座位、直接拆台”的策略，使其对包括T315I在内的30余种BCR-ABL1突变均有效，且对正常激酶（如c-KIT、PDGFR）的抑制活性极低，脱靶毒性显著减少。临床前研究显示，其对T315I突变的抑制效力是传统TKI的数十倍，为耐药患者提供了“精准破防”的武器。

　　关键III期ASCEMBL研究为这一机制提供了铁证。该研究纳入既往接受过至少两种TKI（含二代TKI）治疗失败的费城染色体阳性CML慢性期患者，对比阿西米尼布与博舒替尼的疗效与安全性。结果显示：阿西米尼布组24周主要分子学反应率(MMR)达25.5%，显著优于博舒替尼组的13.2%；48周MMR率进一步提升至40.8%，且无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)均显著延长。更关键的是，在T315I突变亚组中，阿西米尼布的MMR率高达49%，几乎是对照组的3倍。安全性方面，阿西米尼布组3级及以上不良事件发生率(50.6%)远低于博舒替尼组(75.2%)，常见不良反应为轻度血小板减少、腹泻和皮疹，患者可耐受长期使用。基于此，阿西米尼布获FDA批准用于既往接受过至少两种TKI治疗的Ph+CML慢性期成人患者，尤其推荐T315I突变者。

　　临床应用阿西米尼布需紧扣“耐药后精准干预”的定位。标准剂量为每日一次口服80mg（空腹或随餐），无需根据体重调整。用药前需通过基因检测明确BCR-ABL1突变状态（尤其T315I），以筛选最佳获益人群。安全性管理聚焦血常规监测（警惕血小板减少），多数不良反应可通过剂量暂停或减量控制。需注意的是，其对加速期/急变期CML的疗效尚未确立，目前仅限慢性期患者。与所有TKI一样，用药期间需定期监测BCR-ABL1转录本水平，评估分子学反应。

　　阿西米尼布的成功，验证了“变构抑制”策略在攻克激酶突变耐药中的可行性。它证明，通过更换结合位点，即使面对“不可成药”的T315I突变，也能实现高效抑制。对携带T315I突变的患者，阿西米尼布意味着从“疾病失控”到“分子学缓解”的转变，不仅延长生存期，更让其重获回归正常生活的机会。作为首个BCR-ABL1变构抑制剂，它不仅填补了耐药CML的治疗空白，更开启了CML“变构靶向”的新纪元，为其他耐药突变（如ALK、ROS1）的药物研发提供了新范式。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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