索托拉西布/索托雷塞(Sotorasib)开启KRAS G12C突变靶向治疗时代

　　索托拉西布是首个获得批准用于临床的、专门针对KRAS G12C突变的不可逆共价抑制剂，它的成功研发具有里程碑式的意义，打破了KRAS靶点“不可成药”的长期魔咒。KRAS突变是多种实体瘤中常见的驱动基因突变，其中G12C点突变约占非小细胞肺癌KRAS突变的百分之四十，过去缺乏直接靶向药物，患者治疗选择有限。

　　索托拉西布的作用原理非常精巧。KRAS蛋白在细胞信号传导中如同一个“开关”，正常情况下在“开”（与GTP结合）和“关”（与GDP结合）的状态间循环。G12C突变使得这个开关更容易停留在“开”的状态，持续传递生长信号。索托拉西布能够特异性、不可逆地结合在KRAS G12C蛋白的“开关”附近一个被称为“开关-II口袋”的位点，将蛋白锁定在“关”的失活状态，从而阻断下游促癌信号的传导。它适用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的、携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。标准用法为每日一次口服固定剂量的片剂。

　　临床试验结果令人鼓舞。在一项关键二期研究中，索托拉西布在经治的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中取得了显著的抗肿瘤活性。数据显示，独立评审委员会评估的客观缓解率达到了百分之三十六，疾病控制率超过百分之八十，中位缓解持续时间接近一年。相较于多西他赛等化疗，索托拉西布在客观缓解率上具有明显优势，且口服给药更为便捷。与免疫检查点抑制剂相比，其作用机制截然不同，为不能从免疫治疗中获益或进展后的患者提供了重要的后续治疗路径。当然，其不良反应也需关注，常见的有腹泻、恶心、肝功能异常以及间质性肺病等潜在风险。索托拉西布的成功不仅为患者带来了新药，更验证了靶向KRAS突变这一策略的可行性，激励了后续一系列同类或针对其他KRAS突变亚型的药物研发。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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