阿西米尼布(Scemblix/Asciminib)为多重耐药慢性髓系白血病患者带来特异性治疗选择

　　当慢性髓系白血病患者对多种ATP竞争性BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂产生耐药或不耐受时，临床治疗便陷入困局。这种耐药常由BCR::ABL1激酶结构域的突变引起，这些突变干扰了传统TKI与ATP结合口袋的结合。尤其当出现T315I“守门员”突变时，多数一、二代TKI均告失效。临床亟需一种作用机制迥异、能克服现有耐药突变的新药。阿思尼布的研发正是基于这一需求，作为首个特异性靶向ABL1肉豆蔻酰口袋的变构抑制剂，它代表了一类全新作用机制的STAMP抑制剂，为克服耐药提供了新路径。

　　其作用机制的核心在于结合于一个全新的、高度保守的变构位点。与所有传统TKI不同，阿思尼布并非竞争ATP结合位点，而是特异性地结合在ABL1激酶结构域的肉豆蔻酰口袋。这个口袋在生理状态下参与ABL1的自抑制调控。阿思尼布的结合模拟了肉豆蔻酰化的自抑制状态，将BCR::ABL1锁定在非活性构象，从而抑制其激酶活性。由于该口袋在进化上高度保守，且其结构与ATP结合口袋相距较远，使得阿思尼布对绝大多数因ATP结合区突变（包括T315I）导致的耐药突变依然有效。

　　关键I期临床试验结果验证了其在这一极度难治人群中的卓越效力。在针对既往接受过至少两种TKI治疗的慢性期CML患者，以及对多种TKI（包括波舒替尼）耐药或不耐受的T315I突变患者的研究中，阿思尼布均表现出高深度和持久的分子学反应。即使在经历过多种治疗、携带T315I突变的患者中，其细胞遗传学和分子学反应率也显著超越了历史预期，且耐受性良好。这些数据强有力地支持了其作为后线乃至末线治疗的突破性价值。

　　在安全性方面，阿思尼布展现出区别于传统ATP竞争性TKI的副作用谱。由于其独特的作用位点，它与ABL1激酶的结合具有高度特异性，对c-KIT、PDGFR等靶点的脱靶效应较低。因此，常见于其他TKI的髓外毒性（如胸腔积液、心功能不全）发生率较低。其最常见的不良反应包括疲劳、头痛、关节痛和血小板减少等，总体严重程度多为轻至中度，多数患者可耐受长期治疗。

　　在CML的治疗序列中，阿思尼布占据了应对多重耐药的特殊且关键的位置。对于携带T315I突变或对至少两种TKI耐药/不耐受的慢性期CML患者，它已成为一个经过验证的、高效的核心治疗选择。其作用机制与所有现有TKI均不重叠，为临床医生在面对耐药难题时提供了一个“重置”治疗的机会。随着研究推进，其在前线治疗以及与其它TKI联合应用的潜力也正在探索中。

　　阿思尼布的诞生是精准靶向治疗和结构生物学驱动药物设计的典范。它不仅仅是增加了一个新的CML药物，更开创了变构抑制BCR::ABL1的全新治疗类别。它的成功证明了针对蛋白质的变构位点进行药物设计以克服获得性耐药是可行的，这一策略为其他激酶驱动型癌症的药物研发提供了全新的思路和强大的概念验证，标志着肿瘤靶向治疗进入了一个更为精细的“变构抑制”新时代。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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