阿达格拉西布(Adagrasib/MRTX849)以共价不可逆结合策略挑战KRAS G12C突变型非小细胞肺癌

　　阿达格拉西布是一种口服、高选择性的共价不可逆KRAS G12C抑制剂，专门用于治疗既往至少接受过一次全身性治疗的、携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。KRAS G12C突变是非小细胞肺癌中常见的驱动突变之一，长期以来缺乏直接靶向药物。阿达格拉西布的作用机制是特异地与KRAS G12C突变蛋白处于非活性状态下的半胱氨酸残基形成不可逆的共价结合，将其锁定在失活构象，从而阻断其依赖鸟苷三磷酸激活的下游致癌信号传导，抑制肿瘤生长。

　　关键临床试验数据显示，在既往经治的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中，阿达格拉西布单药治疗实现了超过百分之四十的客观缓解率，中位缓解持续时间超过八个月，且对脑转移患者也显示出一定的颅内活性。该药每日口服两次，可与食物同服或不同服。其功能药效代表了对“不可成药”靶点KRAS的成功突破，为这一特定基因亚型的患者提供了精准的靶向治疗选择。与同类首创药物索托拉西布相比，两者均靶向KRAS G12C，但在分子结构、药代动力学特征（如半衰期更长）和临床不良反应谱上存在差异，为临床选择提供了比较空间。

　　阿达格拉西布的应用进一步强化了非小细胞肺癌治疗中常规进行包括KRAS G12C在内的基因检测的必要性。治疗中常见的不良反应包括胃肠道反应（腹泻、恶心、呕吐）、疲劳、肝酶升高，多数为轻中度，可通过支持性治疗或剂量调整进行管理。其获批上市标志着KRAS G12C突变肺癌患者拥有了第二个高效的口服靶向药选项，也促进了该领域更深入的探索，包括联合用药方案的研究。

　　总而言之，阿达格拉西布是肿瘤精准治疗领域的又一重要成果。它以其独特的共价结合方式，有效抑制了KRAS G12C突变蛋白的活性，为历经传统治疗失败的患者带来了新的生存希望，并与同类药物共同开启了直接靶向KRAS突变癌症的崭新时代。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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