索托拉西布/索托雷塞(Sotorasib)以共价不可逆结合锁定KRAS G12C突变肺癌的治疗突破口

　　索托拉西布是一种首创的口服小分子药物，能够选择性地、不可逆地结合于KRAS G12C突变体蛋白，成为首个获批用于治疗携带KRAS G12C突变、既往至少接受过一次系统性治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的靶向疗法。KRAS基因突变是癌症中最常见的驱动突变之一，但因其蛋白表面平滑，缺乏传统小分子药物的结合口袋，曾长期被视为“不可成药”靶点。KRAS G12C是其中一种特定亚型。索托拉西布的作用机制是创新性地结合在突变KRAS G12C蛋白处于非活性状态时暴露出的一个邻近开关-II区的口袋，通过共价键不可逆地锁定该蛋白，将其禁锢在失活构象，从而抑制其依赖鸟苷三磷酸激活的信号传导，阻断下游促癌通路。

　　在关键临床试验中，针对既往经治的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者，索托拉西布单药治疗实现了超过百分之三十五的客观缓解率，中位缓解持续时间接近一年，疾病控制率显著。该药每日口服一次，用药方式便捷。其功能药效标志着对“不可成药”靶点的成功征服，为这部分特定基因分型的肺癌患者提供了首款精准靶向治疗选择，打破了既往只能依赖化疗或免疫治疗的局限。治疗中常见的不良反应包括腹泻、恶心、肝酶升高，大多数为1-2级，可通过支持治疗和剂量调整管理。

　　索托拉西布的出现彻底改变了KRAS突变肺癌的治疗格局。它的应用强制要求对晚期非小细胞肺癌患者进行常规的KRAS G12C突变检测，推动了分子分型的进一步精细化。虽然目前主要用于后线治疗，但其在联合用药及一线治疗中的探索正在积极开展，有望未来惠及更早期的患者群体。它也激发了针对其他KRAS突变亚型或不同结合策略的药物研发热潮。

　　综上所述，索托拉西布是肿瘤靶向治疗史上一个里程碑式的突破。它通过巧妙的分子设计，成功破解了KRAS G12C靶点的成药难题，为长期缺乏针对性疗法的庞大患者群体带来了高效、口服的精准治疗选择，开启了直接靶向KRAS突变癌症的新时代。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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