Daraxonrasib(RMC-6236)以双重机制重击泛KRAS突变肿瘤

　　从靶向KRAS G12C这一单一突变，到开发能够有效抑制多种常见KRAS突变（包括G12D、G12V、G13D等）的药物，是攻克这一“不可成药”靶点道路上必须跨越的更高阶梯。临床实践中，多种实体瘤由不同的KRAS突变驱动，而G12C抑制剂对G12D等更常见的突变亚型无效，这构成了巨大的未满足临床需求。Daraxonrasib的研发，正是为了将KRAS靶向治疗从“特定突变亚型”扩展至“泛KRAS突变”。作为一款在研的口服、强效泛KRAS抑制剂，其设计目标不仅是结合KRAS蛋白，更是旨在以独特的双重作用机制，克服G12D等突变缺乏传统可靶向半胱氨酸残基的难题，从而为更广泛的KRAS突变癌症患者带来希望。

　　与仅针对G12C的共价抑制剂不同，Daraxonrasib的作用机制创新性地结合了“变构抑制”与“蛋白降解”两种策略。它不依赖与特定突变半胱氨酸的共价结合。一方面，它能作为变构抑制剂，结合在KRAS蛋白的“开关II”口袋，将其稳定在非活性的GDP结合构象。另一方面，更重要的是，它能将E3泛素连接酶募集至KRAS蛋白附近，给KRAS蛋白贴上“降解标签”，引导其被细胞的蛋白酶体系统清除。这种“抑制+降解”的双重打击，理论上能对多种KRAS突变体（无论是否具有可靶向半胱氨酸）产生更强、更持久的抑制作用，从源头上减少驱动肿瘤的癌蛋白总量。

　　关键的早期临床研究数据正在验证这一开创性策略的初步疗效与安全性。在针对晚期实体瘤患者的首次人体试验中，Daraxonrasib在携带多种KRAS突变（尤其是既往“无药可靶”的KRAS G12D突变）的患者中，观察到了具有临床意义的肿瘤消退。在胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等多种高发癌种中均显示了抗肿瘤活性。这些早期但积极的数据，首次在临床上证明了一种小分子药物能够强效抑制KRAS G12D，为大量此类患者带来了前所未有的靶向治疗可能性。

　　然而，挑战随之而来，其核心在于管理对KRAS这一“细胞信号中枢”进行强效双重干预可能带来的广泛生理影响。由于KRAS在正常细胞信号传导中扮演基础角色，对其进行深度抑制和降解可能引发一系列机制相关的毒性。早期研究报告的最常见不良事件包括胃肠道反应（如恶心、呕吐、腹泻）、血液学毒性以及皮肤相关毒性。此外，靶向蛋白降解剂可能引发的神经毒性或自身免疫反应等潜在风险，也需要在后续大规模的临床研究中得到严密监测与评估。其治疗窗的宽窄，将是决定其临床成功的关键。

　　如果后续研究证实其疗效与安全性，Daraxonrasib将可能彻底改变多种KRAS突变实体瘤的治疗格局。它不仅能为KRAS G12D突变患者（尤其在胰腺癌和结直肠癌中高发）提供首个靶向疗法，也有望治疗其他KRAS G12V、G13D等突变驱动的癌症。其应用将不再局限于特定突变亚型，而是基于“KRAS驱动”这一更广泛的分子特征。这有望将KRAS靶向治疗从“小众精准”推向“广谱精准”，显著扩大获益人群。

　　Daraxonrasib的探索，代表着KRAS靶点药物研发从“解决有无”到“追求最优、最广”的雄心飞跃。它不仅仅是在已有G12C抑制剂基础上增加一个选项，更是试图通过更根本的作用机制（蛋白降解），为整个RAS基因家族驱动型癌症的治疗提供一种潜在的“通用”解决策略。它的成败，将直接验证“靶向蛋白降解”这一前沿平台在攻克最难成药靶点上的终极潜力，并可能引领未来十年肿瘤靶向治疗的新方向。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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