阿达格拉西布(Krazati/Adagrasib)是靶向KRAS G12C突变锁定制动肿瘤的共价抑制剂

　　阿达格拉西布是一种口服的、高选择性、不可逆的KRAS G12C突变抑制剂，KRAS是人类癌症中最常突变的致癌基因之一，长期以来被认为是“不可成药”的靶点，其G12C突变特指第12位甘氨酸被半胱氨酸取代，常见于非小细胞肺癌、结直肠癌等，突变后的KRAS蛋白倾向于结合鸟嘌呤核苷三磷酸，处于持续激活状态，驱动细胞生长，阿达格拉西布的突破性在于，它能够特异性识别并结合处于非活性状态的KRAS G12C突变蛋白，并以其活性片段与突变半胱氨酸残基形成共价键，将其锁定在非活性构象，从而阻断其与鸟嘌呤核苷三磷酸结合和下游信号传导，抑制肿瘤细胞生长，它被批准用于治疗经检测确认为KRAS G12C突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，这些患者既往至少接受过一种全身性治疗。

　　KRAS G12C突变约占非小细胞肺癌的13%。阿达格拉西布的获批，为这部分患者提供了首个精准靶向治疗选择，打破了KRAS“不可成药”的魔咒。关键临床试验数据显示，在经大量预治疗的KRAS G12C突变阳性非小细胞肺癌患者中，阿达格拉西布单药治疗显示了显著且持久的抗肿瘤活性，客观缓解率超过40%，疾病控制率接近80%，中位缓解持续时间超过8个月，中位无进展生存期超过6个月。其对脑转移也显示出一定活性。其标准用法为每日两次口服，空腹服用。

　　在功能药效上，阿达格拉西布代表了一种全新的靶向策略——靶向突变蛋白的“开关II口袋”并将其锁定在“关”状态。最常见的不良反应包括恶心、腹泻、呕吐、疲劳、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、肾功能损害、水肿、呼吸困难、食欲下降等。多数为1-2级。需要特别关注的是其肝毒性，治疗期间需定期监测肝功能。其他潜在严重不良反应包括间质性肺病和QT间期延长。与另一种同类KRAS G12C抑制剂相比，两者疗效和副作用谱总体相似，但药代动力学特性存在差异，阿达格拉西布的半衰期较长，允许每日两次给药。

　　与化疗或免疫治疗相比，阿达格拉西布为KRAS G12C突变患者提供了高效、口服的靶向选择。然而，耐药问题依然存在，机制包括获得性二次突变、旁路激活和组织学转化等。当前研究正探索其与上游受体抑制剂、下游通路抑制剂或免疫疗法的联合，以克服耐药、提高疗效。阿达格拉西布的成功，不仅是非小细胞肺癌治疗的重要里程碑，更在药物发现史上具有划时代意义，证明了通过创新策略可以攻克传统认为的“不可成药”靶点，为针对其他KRAS突变亚型乃至更多难治靶点的药物研发点燃了希望。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读：阿达格拉西布(Adagrasib/MRTX849)实现从蛋白沉默到临床转化的跨越

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