索托拉西布/索托雷塞(Lumakras/Sotorasib)突破KRAS G12C不可成药壁垒

　　索托拉西布是一种口服的、高选择性、不可逆KRAS G12C突变抑制剂，其研发成功打破了KRAS这一著名“不可成药”靶点的神话。KRAS G12C突变指其第12位甘氨酸被半胱氨酸取代，常见于非小细胞肺癌、结直肠癌等。该突变导致KRAS蛋白倾向于结合鸟嘌呤核苷三磷酸，处于持续激活状态，驱动肿瘤生长。索托拉西布的创新之处在于，它能特异性识别并结合处于非活性状态的KRAS G12C突变蛋白，并以其活性片段与突变半胱氨酸残基形成共价键，将其永久锁定在失活构象，从而阻断致癌信号传导。它被批准用于治疗既往至少接受过一种全身治疗的、经检测证实存在KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。

　　在经治的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中，索托拉西布单药治疗显示了持久的抗肿瘤活性，客观缓解率超过30%，疾病控制率超过80%，中位缓解持续数月。其每日一次口服给药便利。最常见不良反应包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、肝酶升高、疲劳等。需特别关注肝毒性，治疗期间需定期监测肝功能。

　　其他潜在严重不良事件包括间质性肺病。与标准化疗相比，索托拉西布为这部分特定突变患者提供了高效、口服的靶向选择。作为首个获批的KRAS G12C抑制剂，其划时代意义不仅在于为非小细胞肺癌患者带来新药，更在于验证了通过共价结合策略攻克传统难以靶向的突变蛋白是可行的，为针对其他KRAS突变亚型及难治靶点的药物研发开辟了道路。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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