阿西米尼布/信倍立(Asciminib)是变构结合ABL1稳定自抑制构象克服TKI耐药的全新机制抑制剂

　　阿西米尼布是一种口服的、特异性靶向BCR-ABL1肉豆蔻酰口袋的变构抑制剂，其作用机制与所有现有的ATP竞争性ABL1酪氨酸激酶抑制剂截然不同。它不结合激酶的ATP结合口袋，而是高选择性地结合在ABL1激酶结构域上一个被称为肉豆蔻酰口袋的变构调节位点。在生理状态下，ABL1激酶通过其肉豆蔻酰化N端结构域结合于此口袋，使其处于自抑制的闭合构象。信倍立通过占据该口袋，模拟并稳定了这种自抑制构象，从而抑制BCR-ABL1的激酶活性。

　　这种独特的结合模式使其对多种因ATP结合口袋突变而产生的耐药突变，尤其是最常见的“守门员”T315I突变，仍然保持强效抑制活性，同时对野生型ABL1和血小板衍生生长因子受体等其他激酶作用较弱，旨在提高选择性、改善安全性。它被批准用于治疗既往接受过两种或以上酪氨酸激酶抑制剂治疗的慢性期费城染色体阳性慢性髓系白血病成人患者，以及用于治疗携带T315I突变的慢性期费城染色体阳性慢性髓系白血病成人患者。

　　在经多线治疗，特别是对现有ATP竞争性抑制剂耐药（包括T315I突变）的患者中，信倍立展现了卓越疗效。关键研究显示，在至少接受过两种酪氨酸激酶抑制剂治疗的慢性期患者中，其诱导的主要分子学缓解率显著高于对照治疗。在T315I突变患者中，有效率尤其突出。其口服给药便利，常见不良反应包括血小板减少、中性粒细胞减少、疲劳、头痛、肌肉骨骼痛、恶心等，血液学毒性需监测。由于其选择性高，心血管毒性、水肿等常见于某些ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂的副作用较少。阿西米尼布的成功不仅是慢性髓系白血病治疗的重大突破，提供了克服T315I等难治突变的利器，更是药物设计史上的典范，验证了通过靶向蛋白变构位点来克服传统结合位点突变耐药的全新策略，为其他激酶驱动疾病的药物研发开辟了新径。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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