吡托替尼(Jaypirca/pirtobrutinib)克服BTK抑制剂耐药的非共价抑制剂

　　吡托布鲁替尼是一种口服、高选择性、非共价的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，其独特之处在于不依赖于与布鲁顿酪氨酸激酶活性位点半胱氨酸残基的共价结合，而是通过可逆方式抑制其活性，从而为既往接受过共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂治疗和/或B细胞受体信号通路抑制剂治疗后的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者，以及既往接受过至少两种系统治疗后的套细胞淋巴瘤患者，提供了新的有效治疗选择。布鲁顿酪氨酸激酶是B细胞受体信号通路的核心激酶，其抑制是治疗B细胞恶性肿瘤的有效策略。然而，长期使用共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（如伊布替尼、阿可替尼等）可能导致耐药，其中常见的机制是布鲁顿酪氨酸激酶蛋白C481位点的突变，该位点是共价抑制剂结合的关键，突变导致药物无法有效结合。捷帕力作为非共价抑制剂，不依赖此结合位点，因此能有效抑制野生型和C481S突变型布鲁顿酪氨酸激酶。

　　在一项针对经治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的关键研究中，患者既往平均接受过3线治疗，且大多对共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂和维奈克拉耐药或不耐受。捷帕力治疗仍显示出卓越疗效，客观缓解率达到73%，中位缓解持续时间达到18.3个月，中位无进展生存期为19.4个月。在套细胞淋巴瘤患者中，客观缓解率也达到50%。这些数据表明，捷帕力能有效克服因C481S突变或其他机制导致的共价抑制剂耐药，为后线治疗提供了重要选择。

　　与共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂相比，吡托布鲁替尼的作用机制不同，使其在耐药场景下仍能保持活性。在安全性方面，其不良反应谱也呈现出差异，最常见的不良反应包括疲劳、中性粒细胞减少、肌肉骨骼痛、腹泻和瘀伤。与共价抑制剂常相关的房颤、高血压发生率在该药中似乎较低。该药物每日一次口服，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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