阿达格拉西布(Krazati/Adagrasib/MRTX849)作为靶向KRAS G12C突变肺癌的共价抑制剂

　　阿达格拉西布通过共价结合于KRAS G12C突变蛋白的开关-II口袋，将其锁定在非活性的GDP结合状态，从而阻断其下游致癌信号传导，用于治疗既往至少接受过一种全身治疗的携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。KRAS曾被认为是“不可成药”靶点，其G12C突变是肺癌等肿瘤中的常见驱动突变。阿达格拉西布的研发成功实现了对该靶点的直接抑制。药物通过与突变的半胱氨酸残基形成共价键，特异性地抑制KRAS G12C蛋白，阻止其与GTP结合而被激活，进而抑制MAPK等下游信号通路，抑制肿瘤生长。

　　在关键临床试验中，对于既往接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者，阿达格拉西布单药治疗显示出持久的抗肿瘤活性。经盲态独立中心审查评估的客观缓解率达到42.9%，疾病控制率达到79.5%。中位缓解持续时间为8.5个月，中位无进展生存期为6.5个月，中位总生存期为12.6个月。这为多线治疗失败后的患者提供了新的有效治疗选择。治疗前必须通过检测确认KRAS G12C突变。

　　阿达格拉西布的上市打破了KRAS靶点不可成药的困局。与此前此类突变患者主要依赖化疗和免疫治疗相比，阿达格拉西布提供了首个针对该驱动基因的口服靶向疗法。与多激酶抑制剂相比，其选择性更高，不良反应谱不同。最常见的不良反应包括恶心、腹泻、呕吐、疲劳、肝酶升高和肾功能损害。此外，还可能出现QT间期延长，治疗期间需监测心电图和电解质。该药物每日两次口服，需空腹服用。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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