帕尼单抗(Vectibix)治疗结直肠癌的发展历程的介绍

　　帕尼单抗是一种抗EGFR全人源单克隆抗体，比人鼠嵌合的西妥昔单抗的亲和力、特异性更强，副作用更少。使用帕尼单抗前，需进行基因检测，如果是RAS野生型患者可明显提高疗效，对RAS突变型，效果反而不如单独化疗。帕尼单抗虽已在中国完成临床试验，但尚未获批上市，适用人群也可用西妥昔单抗代替。结直肠癌中，EGFR常呈现过度表达的状态，同时，它的高表达又与不良预后密切相关。EGFR激活以后，可以抑制细胞凋亡、促进侵袭和血管生长，最终导致肿瘤生长。和抗EGFR的“元老”西妥昔单抗一样，帕尼单抗也对EFGR蛋白的细胞外部分具有高度亲和力，能竞争性结合EGFR，从而阻断EGFR及下游信号通路，促进细胞凋亡，阻止血管形成，从而发挥抗肿瘤的效果。

　　帕尼单抗治疗结直肠癌的发展历程

　　2005年7月，帕尼单抗获得了FDA快速通道审批资格，并在同年年底被FDA批准用于治疗化疗失败的转移性结直肠癌。2006年9月，帕尼单抗被美国FDA正式批准上市，可单独用于表达EGFR、经标准化疗（含氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康）后失败的转移性结直肠癌患者。随后的2007、2008年，它先后在欧洲和加拿大获批上市，用于治疗非KRAS突变的（也就是KRAS野生型）、EGFR表达的转移性结直肠癌。同时，帕尼单抗也是第一个将KRAS作为药物敏感性预测标志物的单克隆抗体。2014年，FDA批准帕尼单抗联合FOLFOX，用于野生型KRAS的转移性结直肠癌的一线治疗，并明确指出帕尼单抗不能用于KRAS基因突变或者状态未知的患者。这次获批，主要是基于PRIME研究和ASPECCT研究的结果。发表在《新英格兰医学杂志》、代号“PRIME”的临床试验发现，在野生型KRAS转移性结直肠癌患者中，与单独FOLFOX化疗组相比，帕尼单抗+FOLFOX联合用药组的无进展生存期由8.0个月提高至9.6个月，中位总生存期由19.4个月提升至23.8个月。

　　PRIME研究还发现，在KRAS突变时，与单独FOLFOX化疗组相比，帕尼单抗+FOLFOX联合用药组的中位无进展生存期由8.8个月下降至7.3个月。同一种方案，却得出两种截然不同的结果，这足以说明，患者是否存在KRAS基因突变对联合化疗具有重要影响。正所谓“汝之蜜糖，彼之砒霜”，对于KRAS野生型患者，在化疗中加用帕尼单抗能明显延长存活时间；携带KRAS突变的患者用帕尼单抗却是一种浪费，疗效反而不如单独化疗。发表在《柳叶刀·肿瘤学》、代号“ASPECCT”的III期临床试验显示，在总体生存期方面，帕尼单抗单独治疗化疗耐药的野生型KRAS转移性结直肠癌患者的疗效不比西妥昔单抗联合化疗差。2017年，FDA又批准了帕尼单抗的补充生物制剂许可，允许它和FOLFOX联合应用，作为RAS野生型（KRAS和NRAS均为野生型）转移性结直肠癌患者的一线方案。在本次批准文件中，对野生型RAS基因进行了明确定义——除了上次批准的KRAS，又新增了NRAS基因。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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