索托拉西布(amg510/Lucisot/Sotorasib)为KRASG12C突变型肿瘤带来治疗机会

　　索托拉西布（Sotorasib）也译作索托雷塞，是一种靶向药物，属于KRAS G12C突变抑制剂，用于治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）。该药物通过靶向并抑制KRAS G12C突变的活性，减少肿瘤细胞的生长，是目前癌症治疗领域的一项创新突破。索托拉西布不是所有KRAS突变都能用，更不是所有肺癌都能用，前提是要有明确的KRAS G12C检测结果和医生评估。

　　KRAS蛋白像一个分子开关，可以在GTP结合的活化态和GDP结合的静息态之间切换。发生突变后，这个开关容易被卡在“开”的方向，下游信号通路持续被点燃，细胞就可能不受控制地增殖。KRAS突变可驱动20%以上人类恶性肿瘤的发生发展。但KRAS和GTP亲和力很高，蛋白表面又缺少适合小分子药物结合的口袋。所以很长一段时间，KRAS被认为很难成药。KRASG12C抑制剂的突破，就出现在这个背景下。它们可以和GDP结合状态的KRASG12C不可逆结合，把这个分子开关锁在失活状态。索托拉西布作为首个获批临床、应用广泛的KRASG12C抑制剂，本身代表的是一次重要突破。索托拉西布为KRASG12C突变型肿瘤带来治疗机会，但患者常在数月内产生耐药。这里的关键不是“完全没用”，而是“治疗一段时间后出现耐药”。耐药最核心的环节之一，是MAPK通路再激活。可以把它理解成一串细胞里的信号电路：KRAS往下游传导，最终牵动RAF、MEK、ERK这一类通路。索托拉西布本来想把KRASG12C这个开关按住，但肿瘤细胞可能从别的入口重新接上电。

　　欧盟委员会的决定遵循了人用药品委员会的建议，并基于在NSCLC患者中开展的2期CodeBreaK100临床试验的积极结果，这是迄今为止针对KRASG12C突变患者开展的最大规模试验。每日一次口服960毫克索托拉西布，客观缓解率为37.1%，中位缓解持续时间为11.1个月。最常见的不良反应是腹泻、恶心和疲劳。最常见的严重不良反应是丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高和腹泻。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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