马法兰(Melfalan/Melphalan)的药代动力学特点介绍

　　马法兰是一种氮芥类双功能烷化剂，化学分子式为C₁₃H₁₈Cl₂N₂O₂，分子量为305.20，在药品中以盐酸盐的形式存在，即C₁₃H₁₈Cl₂N₂O₂·HCl。目前该药已有口服片剂（2 mg或5 mg）及注射用冻干粉（50 mg/瓶）两种剂型上市。其水中溶解度低（<1 mg/mL），易溶于丙二醇及稀无机酸，在氯仿和乙醚中几乎不溶。马法兰的药代动力学特点包括：

　　①吸收：马法兰口服给药后吸收迅速，吸收滞后时间<1 h，但绝对生物利用度个体差异极大（25%～93%，平均约56%），且与高脂食物同服可使药时曲线下面积（AUC）降低约55%，故需空腹服用。基于此口服片剂不用于造血干细胞移植预处理。静脉给药后直接入血，无吸收过程，生物利用度视为100%。

　　②分布：马法兰表观分布容积约0.5 L/kg（与全身水分量接近），血浆蛋白结合率50–90%。马法兰可穿越血脑屏障，但脑脊液浓度仅为血药浓度的1/10~1/100。

　　③代谢：马法兰几乎不经肝脏细胞色素P450酶系代谢活化，其体内灭活主要依赖血浆中的非酶促自发水解，生成无活性的单羟基马法兰和二羟基马法兰。

　　④排泄：药物主要经尿液排泄，24小时内排泄原形药约10–20%，代谢物约20–35%；粪便排泄率可达20–50%。口服与静脉给药半衰期相近，终末半衰期约1.0–1.5小时。清除率较高（约250–325 mL/min/m²），但个体差异大，重度肾功能不全时AUC可增加，故严重肾损伤患者应慎用或减量。

　　马法兰血浆药物浓度的监测方法是液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）。由于马法兰终末半衰期约1.0～1.5小时，通常集中在给药后前2～4小时的多个时间点进行药物浓度监测以评估AUC。AUC是反映药物总暴露量最核心的指标，个体间差异可达5～10倍。一项前瞻性研究纳入114例接受高剂量马法兰联合ASCT治疗的多发性骨髓瘤患者，发现马法兰AUC高于中位数（≥12.84 mg·L⁻¹·h）的患者总生存期显著优于低暴露组（总生存率中位数分别为8.50年和5.38年），但马法兰AUC高于中位数（≥12.84 mg·L⁻¹·h）也是严重口腔黏膜炎（≥3级）、恶心呕吐及住院时间延长（≥21天）的独立危险因素。因此个体化用药是增效、减毒的必经之路。群体药代动力学研究结果已建立了包含体重和肌酐清除率参数的美法仑清除率计算公式。基于肾功能、体重等参数的个体化剂量用药方案替代固定剂量用药方案是未来发展的趋势。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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