洛拉替尼/劳拉替尼(Lorbrena/Lorlatinib)改写ALK阳性晚期NSCLC长期治疗格局

　　劳拉替尼是一种高效的第三代间变性淋巴瘤激酶/酪氨酸激酶抑制剂，专门设计用于治疗既往接受过至少一种间变性淋巴瘤激酶抑制剂治疗后疾病进展的、间变性淋巴瘤激酶阳性转移性非小细胞肺癌患者，其以强大的血脑屏障穿透能力和广谱的抗耐药突变活性，成为攻克间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌耐药难题的关键药物。CROWN研究是一项全球性、随机、Ⅲ期临床试验，纳入296例初治晚期ALK阳性NSCLC患者，按1:1比例随机分配接受洛拉替尼（100 mg，每日一次；149例）或克唑替尼（250 mg，每日两次；147例）。主要终点为经盲态独立中心评审（BICR）评估的PFS；关键次要终点为总生存期（OS）；其他次要终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、颅内ORR、至颅内进展时间（IC TTP）等。本次ASCO大会公布的是CROWN研究7年随访的事后分析结果，重点报告研究者评估的疗效结局、长期安全性及生物标志物分析结果。

　　既往循环肿瘤DNA（ctDNA）分析显示，洛拉替尼治疗的潜在耐药机制主要与ALK非依赖性通路激活相关，包括RTK/RAS/MAPK通路异常、肿瘤抑制基因改变以及癌基因扩增。本次分析发现，潜在耐药机制还包括血管生成、DNA损伤修复和表观遗传调控。值得关注的是，在洛拉替尼治疗结束时收集的ctDNA样本中，未检测到新的ALK靶内耐药突变。此外，基线ctDNA分析显示，与长期应答者（84个月时仍无进展）相比，早期进展者（12个月内发生PFS事件）检出的中位突变基因数更多（10 vs 6），中位肿瘤突变负荷也更高（7.7 vs 5.1）；其中，早期进展者的TP53突变检出率高达50%，而长期应答者为17%

　　CROWN研究7年随访结果进一步证实，洛拉替尼一线治疗可实现对全身及颅内疾病的持续、长期控制。持久的PFS获益、强效的CNS保护、良好的长期安全性等，共同构成了患者长期获益的重要基础。与此同时，生物标志物分析也为理解长期应答与早期进展的分子机制提供了新的线索。总体而言，CROWN研究所展现出的PFS持续获益不仅进一步巩固了洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中的重要地位，也提示对于相当比例患者而言，长期稳定控制乃至「慢性病」管理正逐步从愿景走向现实。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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