博瑞纳/洛拉替尼(Lorbrena/Lorlatinib)与ALK-TKI共性的常见不良事件管理

　　洛拉替尼作为第三代的ALK-TKI，总体耐受性良好。经过5年长期随访未见新的安全性事件发生，其不良反应多为轻症，大部分不良事件可通过暂停用药、剂量减低、伴随治疗等手段有效控制。洛拉替尼不良反应谱与其他ALK抑制剂的有一定相似，临床需多关注。然而一些特殊不良反应进一步关注，如高脂血症、水肿、体重增加、周围神经病变、中枢神经病变、高血压等，需通过定期监测、早发现、早管理，以提高患者的依从性，最大化患者获益。

　　1.水肿：在接受洛拉替尼治疗的患者中，水肿的发生率为56%，主要表现为轻度的外周性水肿，而3级以上的水肿发生率仅为4%。水肿的评估流程、分级和对应管理策略见表4。水肿可以在接受洛拉替尼治疗的任何阶段出现，中位发生时间为服药后42 d。在治疗开始前，应向患者及其家属告知水肿的发生风险。在治疗过程中，需通过定期随访体检以及对体重监测来观察外周水肿的发生，以便早期诊断并及时处理。如果水肿在恢复用药后仍反复发生且难以控制，建议考虑永久停药以避免进一步的并发症。水肿以外周水肿为主，凡是在接受洛拉替尼治疗后新出现外周水肿或者在接受治疗后外周水肿症状加重的患者，都要考虑药物导致的不良事件的可能性。鉴别诊断需要排除因心脏疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、内分泌疾病和深静脉血栓导致的外周性水肿。

　　2.体重增加：在接受洛拉替尼治疗的患者中，44%的患者会在用药后出现体重增加，3～4级不良事件的发生率为20%；体重增加的中位发生时间为服药后的3.7个月。体重增加被定义为与基线体重相比，增加超过5%。当出现体重增加不良事件时，需根据不良事件分级标准进行评估，并实施以生活方式和用药管理为主的干预措施。

　　3.高血压：在接受洛拉替尼治疗的患者中，高血压的发生率为22%；高血压通常在服药后的中位时间约208 d出现。如果患者在洛拉替尼治疗后出现新的高血压或血压显著升高，需要考虑药物导致血压升高的可能性。高血压不良事件的分级参照不良事件通用术语评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）5.0的标准。在开始洛拉替尼治疗前，应监测患者的基线血压水平，并详细询问患者的既往高血压病史。如果患者有原发性高血压病史，治疗前应通过药物将血压控制在正常范围内。此外，还需对患者进行健康教育和风险告知，以便其了解治疗过程中可能出现的高血压风险。在洛拉替尼治疗期间，建议每周监测1次血压水平。如果在治疗过程中出现洛拉替尼导致的血压升高，需要采取相应措施。

　　4.腹泻：洛拉替尼引起的腹泻发生率低于第一代ALK抑制剂克唑替尼，整体发生率约为20%，主要以1/2级不良事件为主。为了早期发现和及时处理腹泻，需要对患者进行充分的健康教育，使其主动报告症状。同时，定期随访了解腹泻的发生、持续时间、排便次数及排便性状，以及是否伴有其他症状（如发烧、眩晕）。

　　5.药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）：洛拉替尼引起的肝功能异常主要表现为丙氨酸转氨酶、天门冬氨酸转氨酶或γ-谷氨酰转肽酶升高，整体发生率不到20%，现有的临床研究表明，通常以1/2级不良事件为主。患者常见的临床症状包括乏力、疲劳、嗜睡、食欲减退和肝区胀痛等，但由于TKI引起的DILI通常没有明显的特异性症状，因此需要通过定期的肝功能监测来早期发现和管理。

　　6.高血糖：根据CROWN研究，洛拉替尼引起的高血糖发生率高于克唑替尼。在肺癌患者中，约10%～15%的患者在确诊恶性肿瘤前已有糖尿病诊断或存在血糖升高的情况。此外，部分患者在肺癌诊断和治疗过程中，因应激反应也可能出现血糖升高。因此，对于在洛拉替尼治疗期间出现的高血糖患者，需仔细区分其是否由药物引起，或是由既往糖尿病或治疗过程中的应激反应所致。建议定期监测血糖水平，并在必要时咨询内分泌科医师进行干预。

　　7.皮疹：根据CROWN研究数据，洛拉替尼治疗可能引发皮疹，表现为红斑、丘疹或脓疱，通常为轻至中度，且一般在治疗早期出现，发生率较低。早期发现皮疹的关键在于定期随访和体检，并对患者进行充分的教育，以便患者主动报告症状。对于严重或持续的皮疹，则需要进一步调整药物剂量或暂停洛拉替尼治疗，并在必要时请皮肤科医师介入，以确保治疗安全性。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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