考比替尼/卡比替尼(Cotellic)为YAP高激活相关的恶性肿瘤提供全新的治疗策略

　　考比替尼（cobimetinib）能通过靶向抑制TEAD蛋白中心口袋的棕榈酰化修饰，有效破坏YAP-TEAD相互作用，在多种YAP高激活的恶性肿瘤中，考比替尼均表现出良好的抗肿瘤效果。此外，无论是单独使用考比替尼，还是将其与肝癌一线临床药物索拉非尼（sorafenib）或仑伐替尼（lenvatinib）联合应用，都能高效抑制肝细胞癌的发生发展。

　　在这项工作中，研究人员首先基于相变原理，成功构建了一套靶向YAP-TEAD转录复合体的小分子化合物高通量筛选体系，并从化合物库中发现并鉴定出考比替尼能够打断YAP-TEAD的相互作用。考比替尼是由罗氏（Roche）及其旗下基因泰克（Genentech）开发的口服抗肿瘤药物，是一种MEK1/2小分子抑制剂，于2015年首次在瑞士获批上市，其核心适应症是与BRAF抑制剂维莫非尼（vemurafenib）联合使用，用于治疗携带BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤成年患者。借助于表面等离子共振（SPR）、微量热泳动（MST）、分子动力学模拟（MD），cobimetinib-TEAD2复合物晶体结构分析，体外棕榈酰化等实验技术，研究人员发现考比替尼能够通过与棕榈酸盐高度相似的空间占位，结合在TEAD蛋白的中心口袋处，抑制TEAD蛋白的棕榈酰化修饰过程，进而影响YAP-TEAD相互作用。

　　研究同时发现考比替尼在打断YAP-TEAD相互作用的过程中，并不依赖其对MEK1/2的调控。与另外两种同样获得FDA批准的MEK1/2抑制剂司美替尼（selumetinib）和米达替尼（PD0325901）相比较，考比替尼展现出了更为卓越的抗肿瘤效果。它能够显著抑制多种YAP高激活肿瘤的生长与发生，涵盖多种复杂情况，包括肿瘤病人来源MEK1/2抑制剂耐药性突变MEK1△98-103过表达肺癌，携带Hippo信号通路失活突变（NF2突变）的NCI-H226肺癌和YAP高表达的肝癌等多种肿瘤类型。此外，对于由MST1/2敲除或者Nras(G12V)/Myr-Akt过表达激活YAP诱发的肝癌，考比替尼同样具有抑制作用。不仅如此，研究人员还发现考比替尼能通过靶向YAP-TEAD克服索拉非尼在肝癌治疗中的原发和继发性耐药问题，进一步增强了肝癌一线治疗药物索拉非尼和仑伐替尼的抗肿瘤效果。考比替尼的双靶点特性，可为YAP高激活相关的恶性肿瘤和复杂的耐药型癌症的治疗，提供全新的治疗策略。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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