头孢德罗/头孢地洛(Fetroja/cefiderocol)能够成为克服革兰氏阴性菌最重要的耐药策略之一

　　泛耐药（XDR）肠杆菌科细菌的出现，特别是产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌，对全球健康构成了严峻挑战。为此，新型抗生素，例如头孢德罗（FDC），已被引入临床。FDC是一种铁载体类抗生素，具有独特的细菌进入机制。通过模拟天然儿茶酚铁载体，FDC与细胞外三价铁形成稳定的复合物，然后通过CirA等铁转运通道被主动转运穿过细菌外膜。头孢德罗抑制青霉素结合蛋白（PBP），主要是PBP3，从而破坏细胞壁合成，最终杀死细菌。这种新颖的“特洛伊木马”策略使FDC能够克服革兰氏阴性菌最重要的耐药策略之一：外膜的低渗透性。头孢德罗于2019年在美国和2020年在欧盟获准用于医疗用途后，最初显示出良好的前景。然而，随后的研究表明，在治疗过程中，XDR革兰氏阴性菌会立即出现FDC耐药性，其机制多种多样。此外，FDC耐药性的传播范围已超出临床环境，例如在加纳和波罗的海的水生环境中也检测到了耐药菌株。虽然已经确定了一些针对FDC的耐药机制，但目前尚未完全了解调节FDC耐药性的遗传图谱和信号通路，以及它们对细菌适应性和毒力的复杂影响。阐明耐药性和毒力之间的相互作用至关重要，因为赋予耐药性的遗传决定因素通常会带来适应性成本，或者相反，会增加致病潜力。

　　为了更好地了解头孢德罗耐药性，使用了一个高度饱和的转座子突变体库，该突变体库包含XDR（泛耐药）但对FDC敏感的肺炎克雷伯菌RH201207菌株，该菌株属于国际高风险序列型（ST）258。结合了TraDIS技术。TraDIS将大规模转座子诱变与高通量测序相结合，从而能够研究在选择压力下对存活和生长至关重要的非必需基因，并与未处理的对照组进行比较。在FDC选择压力下，转座子插入显著减少的基因被定义为条件必需基因（CEG）。相反，转座子插入显著富集的基因组区域可能指示条件耐药调节因子（CRM），其功能丧失会在FDC压力下赋予选择优势。RH201207及其转座子突变体库的构建已在之前的文献中描述过。野生型RH201207对FDC敏感，最低抑菌浓度(MIC)为（根据欧盟抗菌药物敏感性测试委员会(EUCAST)指南）MIC为1μg/mL。相比之下，源自RH201207的转座子突变体库包含超过431,000个独特的转座子插入，在FDC浓度高于32μg/mL的情况下仍能生长。

　　研究结果支持肺炎克雷伯氏菌对头孢德罗耐药性的多因素性质，并强调了FDC进入途径和荚膜生物合成的重要作用。特别是，cirA基因突显了FDC“特洛伊木马”机制的脆弱性，并强化了先前关于FDC耐药性与铁载体受体基因突变相关的报道。更重要的是，参与荚膜合成调控的基因（csrD和glnD）作为耐药性相关基因（CRM），其功能缺失会导致FDC MIC值升高，这表明荚膜调控改变或过表达可能在观察到的耐药性中发挥作用。虽然先前已有研究表明，厚实的细菌荚膜可以增强对多粘菌素等抗生素的耐药性，但荚膜多糖在β-内酰胺类抗生素耐药性中的作用仍然存在争议，需要进一步研究以确定荚膜修饰对FDC耐药性的直接或间接贡献。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：头孢地尔/头孢地洛(Fetroja/cefiderocol)是抗感染领域对抗耐药革兰阴性菌的一项重要突破

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