厄布利塞(UMBRALISIB/UKONIQ)在难治性淋巴瘤患者中的安全性如何？

       厄布利塞是一种新型的、口服的、选择性的PI3Kδ和酪蛋白激酶-1ε（CK1ε）的双重抑制剂。Fowler等人最近报道，中位随访27.7个月，复发或难治性（R/R）边缘区淋巴瘤（MZL）、滤泡性淋巴瘤（FL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者在接受厄布利塞单药治疗后，总缓解率（ORR）为47.1%，86.4%的患者被观察到肿瘤缩小。为了更好地描述厄布利塞的安全性，Matthew S. Davids等人对4项随访时间较长的Ⅰ期和Ⅱ期单药临床试验中获得的数据进行了综合安全性分析。

　　研究数据来自于4项开放标签的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验的成人患者（≥18岁）的汇总分析。这4项研究包括：TGR-1202-101研究（NCT01767766）是一项Ⅰ期剂量递增试验，评估厄布利塞对R/R、组织学证实的血液学恶性肿瘤（B细胞NHL、CLL、外周T细胞淋巴瘤和HL）患者的安全性和有效性。采用3+3的设计来确定口服厄布利塞的最大耐受剂量，在所有周期中每天服用一次（28天为一个周期），剂量从每天50mg到1800mg不等（只有接受≥800mg治疗的患者被纳入分析）。

　　完成TGR-1202-101研究的患者被允许在UTX-TGR-501研究（NCT032-07256）中继续使用厄布利塞，UTX-TGR-501研究是一项正在进行的Ⅱ期、长期、开放标签扩展试验，评估厄布利塞每天800mg或1200mg对B细胞NHL或CLL患者的安全性和有效性。TGR-1202-202研究（NCT03364231）是一项正在进行的Ⅱ期临床试验，评估厄布利塞对R/R MZL或华氏巨球蛋白血症患者的疗效和安全性。

　　UNITY-NHL研究（UTX-TGR-205）是一项正在进行的Ⅱb期多队列试验，评估厄布利塞在既往接受过治疗的R/R惰性NHL（FL、SLL和MZL）、套细胞淋巴瘤（MCL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中的疗效和安全性。4项试验的主要入组标准是相似的：患者需要被诊断为R/R NHL或CLL，并且既往接受过≥1或≥2种治疗方案，美国东部肿瘤协作组（ECOG）状态评分≤2分。所有患者都需要接受≥1个剂量的厄布利塞单药治疗（每天≥800mg），28天为一个周期，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或退出研究。

　　截至2019年9月1日，共有371例患者的数据可供分析（FL，n=147；MZL，n=82；DLBCL/MCL，n=74；CLL/SLL，n=43；其他肿瘤类型，n=25）。中位年龄为67岁（范围为22-95岁）；56.3%为男性，82.7%为白人，96.0%的患者ECOG状态评分为0或1。54例患者（14.6%）既往接受过布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂治疗，44例患者（11.9%）既往接受过来那度胺（单独或联合）治疗。总的来说，既往系统治疗的中位数是2（范围为1-14），从最近的治疗到病情进展的中位时间是2.1个月（范围为0.3-447.4个月）。此外，145/371例患者（39.1%）对之前最新治疗方案耐药。患者接受厄布利塞治疗的中位时间为5.9个月（范围为0.1-75.1个月），92/371例患者（24.8%）接受12-24个月的治疗，371例患者中有15/371例患者（4.0%）接受≥24个月的治疗。

　  最常见的TEAEs（任何等级）是腹泻（52.3%）、恶心（41.5%）和疲劳（31.8%）。TEAEs的发生率在暴露时间≤3个月、3-6个月、6-12个月或1-2年的患者中相似。接受厄布利塞治疗超过1年的患者（n=107）最常见的关键TEAEs是腹泻（60.7%）、中性粒细胞减少（17.8%）、AST升高（16.8%）和ALT升高（15.0%）。中位发病时间≤1个月的TEAEs包括便秘（中位发病时间，1.0个月；中位持续时间，1.1个月）和腹泻（中位发病时间，1.0个月；中位持续时间，0.6个月）；中位发病时间≤2个月的TEAEs包括感染性结肠炎（中位发病时间，1.4个月；中位持续时间，0.4个月）和转氨酶升高（中位发病时间，1.9个月；中位持续时间，1.1个月）。中位发病时间≥3个月的不良反应包括非感染性结肠炎（中位发病时间，6.0个月；中位持续时间，0.7个月）和肺炎（中位发病时间，3.7个月；中位持续时间，0.5个月）。虽然在服用厄布利塞的第一个月腹泻的发生率很高（101/371例[≈27%]），但绝大多数事件为1级（82/101例）。30例患者（8.1%）接受了类固醇治疗AE（可能是免疫介导的），这些AE包括腹泻或结肠炎（4%）、肝功能障碍（2%）、皮疹（2%）和肺炎（0.5%）。

　　371例患者中有366例（98.7%）发生了任何级别的TEAEs，其中最常见的是腹泻（52.3%）、恶心（41.5%）和疲劳（31.8%）。有189例（50.9%）发生了≥3级TEAEs，其中最常见的包括中性粒细胞减少（11.3%）、腹泻（7.3%）和转氨酶水平升高（5.7%）。有95例（25.6%）发生了严重的TEAEs。特别关注的AE有限，包括肺炎（29/371例[7.8%]）、非感染性结肠炎（9/371例[2.4%]）和肺炎（4/371例[1.1%]）。有51例患者（13.7%）因AEs导致厄布利塞停药。4例患者（1.1%）因AEs死亡，其中没有被认为与厄布利塞有关。没有累积性毒性的报告。

　　对371例复发或难治性淋巴瘤患者的综合安全性分析发现，在B细胞恶性肿瘤患者中，厄布利塞的连续治疗通常耐受性良好，停药率低，没有明显的治疗限制性毒性。良好的长期耐受性和较低的免疫介导的毒副作用支持厄布利塞的潜在应用，期待使广大淋巴性恶性肿瘤患者从中受益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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