阿维单抗/阿维鲁单抗(BAVENCIO)与PTEN和ARID1A突变与晚期/复发性EC患者的药物的积极疗效相关

　　阿维单抗Avelumab(Bavencio)是一个程序化死亡配体-1(PD-L1)阻断抗体，PD-L1可能被表达在肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上，可能对肿瘤微环境中抗肿瘤免疫反应的抑制有贡献作用。

　　2024年08月22日,杜奇鞘博士在分享会上展示“MITO END-3：根据分子谱在子宫内膜癌一线治疗中应用阿维单抗免疫治疗的疗效探究”。

　　研究背景

　　子宫内膜癌(endometrial cancerm，EC)是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，在2020年全球新发病例为417367例，死亡病例为97370例。2020年，中国的EC相关的新发病例有81964例，死亡病例16607例。随着人口平均寿命的增加以及生活习惯的改变，子宫内膜癌的发病率近20年呈持续上升和年轻化趋势，成为女性生殖道三大恶性肿瘤之一，占女性全身恶性肿瘤7%，占女性生殖道恶性肿瘤20%～30%，多发生于围绝经期及绝经后妇女中。

　　子宫内膜癌（EC）是最常见的妇科恶性肿瘤之一。FIGO III或IV期复发或晚期患者的5年总生存率（OS）分别为50%和20%。迄今为止，对于这些患者，一线药物治疗包括化疗（卡铂加紫杉醇）或激素治疗。大多数患者会出现病情进展或主要对治疗产生耐药性，预后较差。迫切需要新的和更有效的治疗方法。

　　近年来，TCGA分子分型已经在临床中广泛应用。即使这种分子分类也存在一定程度的重叠突变，并且可能更多的分子亚型可以被识别，以便在精确的医学策略中靶向癌症。免疫治疗被认为是复发性EC的有效治疗方法，美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准了dostarliumab多塔利单抗、pembrolizumab帕博利珠单抗和pembrolizumab/lenvatinib帕博利珠单抗/乐伐替尼。在最近的一项II期随机试验中，联合化疗（卡铂+紫杉醇）和avelumab在EC的一线治疗中使用（同时给予和作为维持）能够延长无进展生存期（PFS），与错配修复（MMR）状态存在显著相互作用。在一项预试验中观察到阿维鲁单抗avelumab改善MMR缺陷（dMMR）肿瘤患者的PFS和OS。

　　在相同的情况下探索多塔利单抗与卡铂和紫杉醇联合的作用的III期RUBY试验的结果提示dMMR/MSI-H患者亚组中延长PFS的主要终点[风险比（HR）0.28，95%可信区间（CI）0.16-0.50，P<0.001]和总体人群（HR 0.64，95%CI 0.51-0.80，P<0.001）。Pembrolizumab与化疗联合也获得了较好的疗效验证。III期的NRG-GY018试验证明，帕博利珠单抗改善了MSI-H患者的PFS（HR 0.30，95%CI 0.19-0.48，P<0.001），在MSS病例中（HR 0.54，95%CI 0.41-0.71，P<0.001）。其他用于EC的III期临床试验正在进行中，包括帕博利珠单抗（NCT 05173987）、阿替利珠单抗atezolizumab（NCT 03603184）、德瓦鲁单抗durvalumab（NCT 04269200）和pembrolizumab/lenvatinib帕博利珠单抗/乐伐替尼（NCT 03884101）。

　　虽然免疫治疗的效果在MSI-H患者中大多具有较好疗效，但对于代表更异质性的MSS病例，需要更多的数据。特别是，需要根据肿瘤的分子特征和主要生物学特征进行精准划分患者。本研究主要根据主要分子生物标志物比较了卡铂/紫杉醇与卡铂/紫杉醇加阿维单抗的疗效。

　　研究设计

　　1.研究类型：多中心，随机、临床II期

　　2.患者招募：意大利的31个医疗中心

　　3.分组及给药方案：

　　①化疗（卡铂+紫杉醇）：患者接受卡铂（AUC 5 mg·min/ml）联合紫杉醇（175 mg/m2）静脉注射，每3周一次，共6-8个周期。

　　②化疗（卡铂+紫杉醇）+阿维鲁单抗：在实验组中，avelumab（10 mg/kg静脉注射）加入标准组计划的相同化疗的每次给药中，并在化疗结束后每2周一次作为单药给予维持治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　4.在随机化前收集存档FFPE肿瘤组织样本。从每个切片上切下5 mm的切片，FFPE块，用苏木精伊红染色，并在那不勒斯国家癌症研究所进行质量控制。分析了致病性改变和未知意义的变体（VUS）、肿瘤突变负荷（TMB）高低和MSI状态。程序性死亡配体1（PD-L1）表达在中心实验室使用经分析和临床验证的批准的免疫组织化学（IHC）；Combined Positive Score联合阳性分数1%被定义为阳性。

　　5.观察终点：OS&PFS；PFS定义为从随机化至首次发生疾病进展或全因死亡的时间；OS定义为从随机化至死亡或存活患者末次随访日期的时间。

　　研究结果

　　1.基线情况：根据发现的致病突变，将MS状态可用的患者分类为TCGA分子亚型：1例患者显示POLE突变（POLE，超突变）;29例患者显示MSI（MSI-H，不稳定/高突变）;26名患者为MS稳定型和TP 53野生型（MSS/TP 53 wt，拷贝数低）;47名患者是MS稳定的TP 53突变的（MSS/TP 53 mut，拷贝数高）。

　　2.在所有三个TCGA类别中均观察到PD-L1表达的突变和阳性CPS评分。与其他类别相比，在MSI-H中观察到更多数量的瘤内和瘤周浸润淋巴细胞。TMB≥10mut/Mb：在所有MSI-H患者中均存在高肿瘤负荷状态，在47名MSS/TP 53 mut中仅有4名患者，而在MSS/TP 53 wt类别中没有患者存在高肿瘤负荷状态。

　　3.阿维单抗avelumab仅在MSI-H亚组中存在明显疗效；而在MSS/TP 53突变亚组中观察到更差结局。

　　4.TP 53突变mut vs wt(HR 2.16，95%CI 1.34-3.47，P<0.002）和PTEN突变mut vs wt(HR 0.61，95%CI 0.38-0.97，P<0.038）在PFS中有差异。仅TP 53突变在OS有差异（HR 2.32，95%CI 1.144.71，P<0.02）。

　　5.显示ARID 1A和PTEN与治疗效果具有统计学显著的相互作用，在ARID 1A和PTEN突变的情况下，Avelumab改善了PFS，而仅在PTEN突变中发现了OS的显著疗效。

　　研究结论

　　MITO END-3试验结果表明，TP 53突变患者对阿维单抗不敏感，而PTEN和ARID1A突变与晚期/复发性EC患者的药物的积极疗效相关。

　　阿维单抗（Avelumab）是一种以程序性细胞死亡受体-配体1（programmed death-Ligand-1，PD-L1）作为靶点的人源性单克隆抗体，它既能发挥PD-L1抑制剂的作用，解除免疫系统的抑制状态，使T细胞恢复抗肿瘤活性；又能通过ADCC引导自然杀伤细胞（natural killer cell，NK，是一种重要的免疫细胞）来杀伤癌细胞，可谓将“攻”和“守”完美结合。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

　　更多药品详情请访问 阿维单抗 https://www.kangbixing.com/drug/awdk/