阿达格拉西布(Krazati/Adagrasib)在非小细胞肺癌/结直肠癌中的疗效如何？

　　携带KRAS[G12C]突变的晚期实体瘤患者接受阿达格拉西布150 mg口服每日一次、300 mg每日一次、600 mg每日一次、1,200 mg每日一次或600 mg口服每日两次的加速滴定治疗设计，当观察到预定的毒性程度或达到阿达格拉西布目标暴露时，该设计转变为改进的毒性概率区间设计。评估药物的安全性、药代动力学和临床活性。阿达格拉西布在非小细胞肺癌、结直肠癌和其他具有KRAS[G12C]突变的实体瘤中的I/IB期研究结果。

　　结直肠癌是常见的恶性肿瘤，其发病率从高到低依次为直肠、乙状结肠、盲肠、升结肠、降结肠以及横结肠，近年有向近端（右半结肠）发展的趋势。其发病与生活方式、遗传、大肠腺瘤等关系密切。结直肠癌的治疗方法有限，且严重危害患者的生命。肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌患者的85%。

　　在非小细胞肺癌（NSCLC）中，KRAS是最常见的突变致癌基因之一，其中KRAS G12C突变占KRAS突变的40%，以KRAS G12C突变存在于约16%的NSCLC中。KRAS G12C突变与RAS突变类似，水解反应障碍使突变体处于GTP结合状态，引起KRAS G12C下游效应通路的持续激活。因此，直接或间接靶向KRAS G12C的治疗方法越来越受到人们的重视。

　　25名患者入组并接受了至少一剂阿达格拉西布。基于安全性、耐受性和观察到的药代动力学，推荐的II期剂量(RP2D)为600 mg、每天两次。没有正式定义最大耐受剂量。中位随访19.6个月后，15名RECIST可评估的KRAS[G12C]突变非小细胞肺癌患者中有8名（53.3%；95%CI，26.6至78.7）以每天两次600 mg的剂量进行治疗，获得了部分缓解。中位反应持续时间为16.4个月。中位无进展生存期为11.1个月。两名KRAS[G12C]突变的结直肠癌患者中有一名接受每天两次600 mg治疗，获得了部分缓解（缓解持续时间为4.2个月）。在RP2D中，最常见的治疗相关不良事件（任何级别）是恶心（80.0%）、腹泻（70.0%）、呕吐（50.0%）和疲劳（45.0%）。最常见的3-4级治疗相关不良事件是疲劳（15.0%）。

　　阿达格拉西布600 mg每天两次在携带KRAS[G12C]突变的晚期实体瘤患者中具有良好的耐受性和抗肿瘤活性。Adgrasib(MRTX849)是一种口服、高选择性、小分子、KRAS[G12C]共价抑制剂。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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