急性髓系白血病微环境催化了吉列替尼/吉瑞替尼(GILTERITINIB)耐药性的逐步演变？

　　急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性血液系统恶性肿瘤，严重影响老年人。其特征是未成熟成髓细胞异常增殖，浸润骨髓并损害正常造血。fms相关受体酪氨酸激酶3（FLT3）的基因驱动突变是AML中最常见的，并且发生在所有患者中的比例超过30%。FLT3突变主要由受体旁膜结构域内的内部串联重复（ITD）事件和酪氨酸激酶结构域（TKD）的点突变组成，导致组成性FLT3激活、促存活下游信号和白血病细胞的扩增。FLT3-ITD突变与复发风险增加相关，为几代FLT3抑制剂（FLT3i）的开发提供了动力。

　　尽管FLT3i能迅速清除循环中的外周白血病细胞，但残留的AML细胞仍存在于骨髓微环境中，其生存和扩张导致疾病复发。重要的是，残留细胞依赖AML微环境中的生长因子和细胞因子生存，这导致早期抗药性，也称为疾病持续性。由于可供研究的残余细胞数量很少，对其生物学和维持其存活的机制了解甚少。因此，耐药最常在复发后研究，研究人员称之为晚期耐药，通常由耐药突变来定义。尽管其中一些突变可以通过成熟的体外诱变和转化分析进行预测，但对培育早期和晚期的耐药性进化适应机制的基本理解尚未得到彻底研究。

　　吉列替尼是一种有效的FLT3i，最近被FDA批准用于复发或难治性的AML。在本研究中，研究人员通过整合全外显子组测序（WES）、CRISPR-Cas9筛选、代谢组学、蛋白质组学、磷酸化蛋白质组学和小分子抑制剂筛选，全面分析了早期至晚期吉列替尼耐药性的时间演变。为模拟微环境驱动的耐药性，AML细胞与通常由骨髓基质细胞分泌的外源性保护蛋白一起培养，这促进了配体依赖的早期耐药性。去除这些配体可暂时恢复对吉列替尼的敏感性，但最终仍会导致晚期耐药性中激活的内在突变的扩大。多重正交方法表明，晚期对吉列替尼的耐药性主要由NRAS激活突变的克隆选择和下游MAPK信号的过度激活驱动，这与复发使用吉列替尼的患者一致。相反，早期抗性并不依赖于NRAS信号，而是表现为代谢重编程、生长缓慢和依赖于极光激酶B信号（AURKB）。这些实验观察结果在接受吉列替尼治疗的急性髓系白血病患者样本中得到证实，该样本显示细胞生长缓慢，代谢改变，对吉列替尼和AURKB抑制的联合作用极为敏感。研究人员的方法提供了一种了解早期和晚期耐药的AML细胞独特生物学的方法，以及开发了新的早期耐药组合方法，以阻止晚期耐药突变的扩展。

　　FLT3突变的急性髓系白血病（AML）中吉列替尼耐药性的逐步演变。早期耐药是由骨髓微环境介导的，骨髓微环境保护了残留的白血病细胞。随着时间的推移，白血病细胞进化出内在的耐药机制，即晚期耐药机制。文章通过整合全外显子组测序、CRISPR-Cas9、代谢组学、蛋白质组学和药理学等多种方法从机理上定义了早期和晚期耐药。早期耐药细胞经历代谢重编程，生长较慢，并依赖于极光激酶B（AURKB）。晚期耐药细胞的特征是先前存在的NRAS突变亚克隆的扩增和持续的代谢重编程。研究人员的模型很好地反映了使用吉列替尼治疗的AML患者的时间和突变。AURKB的药理学抑制使早期耐药细胞培养物和使用吉列替尼治疗的AML患者的原发性白血病细胞重新敏感。这些发现支持了一种联合治疗策略，即在已有耐药突变扩大之前，用AURKB抑制剂和吉列替尼药物同时靶向作用于早期耐药的AML细胞。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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