塞尔帕替尼(Selpercatinib)治疗RET融合阳性的转移性非小细胞肺癌疗效显著？

　　胶质母细胞瘤（GBM）是一种侵袭性中枢神经系统（CNS）肿瘤，目前仍基本无法治愈。确诊GBM的患者预后较差，确诊后生存期为14至15个月。对于大多数初诊GBM的患者，手术（如果可行的话），随后放疗联合替莫唑胺是标准治疗方案。此外，在有特定基因变异，或有多个基因变异或代谢异常的患者中使用获批的靶向治疗方案仍是一个新的备受关注的领域。

　　选择性RET抑制剂塞尔帕替尼或改变携带RET变异的恶性肿瘤患者的治疗局面。目前，塞尔帕替尼已获FDA批准，用于治疗RET融合阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）和甲状腺癌，以及需要全身治疗的RET突变的甲状腺髓样癌（MTC）。最近的研究还表明，塞尔帕替尼在RET融合驱动的晚期实体瘤中，具有抗肿瘤活性。然而，在携带RET融合和RET突变以外的基因变异的肿瘤中的疗效尚未完全明确。因此，塞尔帕替尼在携带其他RET变异的实体瘤中的安全性和有效性尚未得到充分研究，特别是携带RET扩增的实体瘤。

　　基于RET靶向治疗领域的进展，最近塞尔帕替尼获批。塞尔帕替尼是一种新型、ATP竞争性、高选择性小分子RET激酶抑制剂，具有显著的CNS穿透能力，药物相互作用的可能性较低（图2）。与先前靶向已知RET融合变异的药物相比，塞尔帕替尼的疗效和安全性有了改善。目前，塞尔帕替尼获批用于治疗RET融合阳性的转移性NSCLC和甲状腺癌成人患者，以及需要全身治疗的RET突变的MTC成人和儿童患者。塞尔帕替尼在既往接受过RET靶向治疗和初治患者中的缓解率为64%至85%。塞尔帕替尼在对治疗有反应的患者中表现出持久的临床疗效，无进展生存率和缓解持续时间显著。此外，塞尔帕替尼在有CNS转移灶的患者中表现出临床疗效。在11名既往接受过化疗、有可测量CNS病灶的NSCLC患者中，91%的患者达到临床缓解（3例完全缓解，7例部分缓解，1例疾病稳定），中位CNS缓解持续时间为10.1个月。

　　一例携带RET扩增的复发性GBM患者，经塞尔帕替尼治疗临床获益显著。

　　一名48岁男性，既往无重大病史，突然出现严重右侧头痛和呕吐。MRI显示右颞叶有2个边缘强化病灶。患者接受了病灶全切术，手术样本病理检查显示GBM。MGMT启动子非甲基化，未检测到IDH突变。NGS检测显示ATM第10号外显子剪接受体突变、CDK4扩增、MDM2扩增和RET扩增。患者接受了放疗同步替莫唑胺治疗。由于存在ATM突变，放化疗结束后，开始奥拉帕利联合替莫唑胺辅助治疗。

　　此外，患者接受了肿瘤电场治疗。患者完成了4个周期的维持替莫唑胺+奥拉帕利治疗，但随后由于疾病进展而停药。有可能发生了假性进展；然而，考虑到MRI结果、放化疗近乎完成（<12周）、持续需要类固醇、神经症状恶化，患者符合疾病进展的RANO标准。进一步基因检测显示患者存在RET扩增，结合最近报道的携带RET突变NSCLC脑转移患者使用塞尔帕替尼的疗效结果，这些数据为出现疾病进展时使用塞尔帕替尼提供了依据。塞尔帕替尼的剂量为160 mg，每日两次，持续用药。塞尔帕替尼治疗6周后，MRI显示钆增强病灶几乎完全消失，肿块效应和血管源性水肿显著减轻（图1）。癫痫不再发作。治疗12周后，重复MRI继续显示对治疗有积极反应，没有新病灶。治疗12周后，由于治疗相关肝酶升高，停用塞尔帕替尼。在肝酶正常化后，重新开始使用塞尔帕替尼，滴定至全剂量。药物滴定期间，影像学检查显示部分缓解。然而，塞尔帕替尼治疗8个月后，重复MRI显示疾病进展。患者停用塞尔帕替尼，开始接受后线治疗。

　　虽然该患者符合疾病进展的RANO标准，但我们认为在维持替莫唑胺治疗期间接受奥拉帕利治疗可能导致假性进展。Baxter等人的研究显示，在一组接受维利帕尼联合放疗，随后维持替莫唑胺治疗的儿童中，假性进展发生率接近20%。然而，值得一提的是，Abbasi等人对73项高级别胶质瘤研究进行的荟萃分析显示，在接受标准治疗的患者中，假性进展的发生率为36%。因此，考虑到标准治疗方案下假性进展的可能性似乎更高，我们推测PARP抑制剂的使用似乎不会增加假性进展风险。从分子角度来看，MGMT启动子非甲基化肿瘤患者更可能在治疗期间较早出现进展。由于患者在类固醇剂量增加后没有改善，假性进展的可能性进一步降低。该患者开始服用塞尔帕替尼后，临床表现和影像学检查结果迅速改善，我们倾向于确实发生了疾病进展。尽管塞尔帕替尼是一款高度特异性RET抑制剂，但考虑到RET信号通路可能与VEGF通路相互作用，也可能引发类似于贝伐珠单抗的反应。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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