康奈菲尼(Encorafenib)联合西妥昔单抗对结直肠癌有显著疗效？

　　BEACON CRC试验是一项开放标签、随机、III期临床试验研究，评估康奈菲尼联合西妥昔单抗联合或不联合比美替尼的疗效和安全性。该试验报告称，与对照组相比，康奈菲尼联合西妥昔单抗联合比美替尼治疗BRAF V600E突变型结直肠癌显著提高了患者的总生存率（OS）和客观缓解率（ORR）。根据该报告，国家综合癌症网络临床实践指南推荐的BRAF V600E突变型结直肠癌患者的唯一治疗方案是康奈菲尼联合西妥昔单抗或帕尼单抗（Panitumumab）。相反，日本的国民健康保险制度批准了三联疗法和二联疗法。医生没有用三联疗法治疗患者，因为患者出现了腹泻，这是之前治疗中出现的一个不良事件。相反，患者接受康奈菲尼和西妥昔单抗联合治疗BRAF V600E突变型结直肠癌，患者治疗疗效获益显著。

　　一例结直肠NEC化疗治疗失败后使用康奈菲尼（Encorafenib）联合西妥昔单抗（Cetuximab）进行治疗，治疗疗效获益显著的案例。患者为一名77岁男性，症状为上腹部疼痛。患者71岁时有恶性淋巴瘤病史（目前化疗后病情已缓解），73岁时有肺癌手术和前列腺癌放疗史。患者父亲患有胃癌，母亲死于不明原因的癌症。

　　患者通过计算机断层扫描（CT）诊断为恶性淋巴瘤。扫描结果显示升结肠壁增厚，局部淋巴结肿胀（图1a）。下消化道内窥镜检查发现升结肠周围有一个肿瘤，使其无法通过内镜进行检查。患者进行肿瘤活检被诊断为腺癌，并接受了右半结肠切除术。患者的肿瘤被根治性切除，病理检查显示为混合神经内分泌-非神经内分泌肿瘤，由具有双重分泌（Amphicrine，包括内分泌和外分泌）特征的癌细胞组成。患者术后转至现治疗医院进行辅助化疗。

　　患者进行CT扫描结果显示肠系膜淋巴结、腹主动脉旁淋巴结和左侧锁骨下淋巴结复发。根据患者的临床病程和肿瘤生物标志物，医生认为患者未发生恶性淋巴瘤复发。血样检测显示癌胚抗原（CEA）水平升高，血红蛋白（Hb）水平下降。白细胞（WBC）、c反应蛋白（CRP）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）和促胃泌素释放肽（ProGRP）均在正常范围内。

　　鉴于该患者的组织病理学特点，对其使用小细胞肺癌化疗方案治疗。每4周给予顺铂（60mg/m2/d）和伊立替康（Irinotecan，第1、8、15天60mg/m2)进行治疗。然而，在一个疗程后，患者出现了4级发热性中性粒细胞减少症和2级腹泻，CEA水平也增加了。因此，患者接受医生改良过的FOLFOX6二线化疗治疗方案进行治疗。使用改良的FOLFOX6治疗方案。经过一个疗程的治疗后，对该肿瘤进行基因分析，结果证实该患者存在BRAF V600E突变，且微卫星稳定。我们认为BRAF V600E突变的分子靶向治疗比细胞毒性药物更具优势。因此，根据BEACON CRC研究【比美替尼（Binimetinib）、康奈菲尼和西妥昔单抗联合治疗BRAF突变型结直肠癌】，患者的治疗方案被改为康奈菲尼（300mg/d）联合西妥昔单抗（250mg/m2每周）治疗BRAF V600E突变。关于本研究的不良事件，三联方案（康奈菲尼+西妥昔单抗+比美替尼）显示222例患者中有22例（10%）患者出现≥3级腹泻，而二联方案（康奈菲尼+西妥昔单抗）显示216例患者中有4例（2%）患者出现≥3级腹泻。在这个病例中，对患者使用二联治疗方案而不是三联治疗方案进行治疗，是因为患者在接受顺铂加伊立替康治疗前出现了1-2级腹泻。康奈菲尼联合西妥昔单抗开始治疗三周后，CEA水平降至正常范围内。治疗开始12周后，CEA水平保持在正常范围内，CT扫描发现淋巴结转移明显缩小。此后，患者没有出现重大不良事件，目前仍在接受这种治疗方案。治疗期间患者接受肿瘤基因检测发现除了已知的BRAF V600E突变以外，没有与治疗相关的可操作的基因变异。康奈菲尼和西妥昔单抗联合治疗，即BRAF抑制剂和抗EGFR抗体联合治疗，可能对结直肠NEC患者有效。据我们所知，这是结直肠NEC中第一个对BRAF抑制剂和抗EGFR抗体联合治疗产生显著疗效的病例。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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