拜万戈/瑞格菲尼(Regorafenib)为结直肠癌肝转移患者再添获益？

　　拜万戈适用于既往曾用基于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗方案(抗VEGF疗法)以及如果是KRAS野生型(抗EGFR疗法)的转移结肠直肠癌(CRC)患者的治疗。结直肠癌可分为微卫星稳定（MSS）型和微卫星不稳定（MSI-H）型。MSI-H型结直肠癌患者占比较低，该型别患者对免疫治疗较敏感。不论是一线、二线还是三线治疗，MSI-H型患者都可以使用免疫药物，且IIa期MSI-H型结直肠癌术后患者不再推荐化疗治疗。总的来说，MSI-H型结直肠癌患者预后较好，相关研究也日趋增多，未来临床实践中制定研究方案时可能被单独视为一类群体。相较于MSI-H型结直肠癌患者，MSS型患者免疫治疗效果差。若病灶以肿瘤细胞为主，免疫细胞较少，则机体抗肿瘤作用较弱。

　　拜万戈是小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具有改善肿瘤微环境的作用，能够改善局部免疫微环境。因此，拜万戈联合免疫治疗可能产生"1+1＞2"的效果。除此之外，拜万戈还具有抗血管生成、抗增殖、抗转移、抗免疫抑制等作用，未来拜万戈与不同治疗方案的联合应用及治疗前移值得期待。

　　日本RIGONIVO研究使用拜万戈联合PD-1单抗治疗MSS型结直肠癌患者，拜万戈的用药剂量为120mg，连用三周停药一周，四周一周期，纳武利尤单抗剂量为3mg/kg，两周一周期；北美RIGONIVO研究中拜万戈起始剂量80mg，后逐渐递增至120mg。由于中国人群整体体质欠佳且纳武利尤单抗费用较高，故靶向联合免疫治疗在中国人群的用药剂量较国际剂量低，其中拜万戈的用药剂量为80mg，纳武利尤单抗推荐剂量为3mg/kg，两周一周期。

　　拜万戈chemo-break策略可避免长期化疗带来的诸多问题。结直肠癌患者经过一二线两药联合的系统化疗后，一般情况较差、免疫功能低下、骨髓储备减弱，且同时受到化疗药物不良反应的困扰，患者可能无法也不愿再次接收化疗。此时应用如拜万戈的小分子TKI类药物，可以有效增加患者疾病控制时间、延长患者生存期。对于晚期结直肠癌患者，绝大部分患者为MSS型，考虑为免疫治疗疗效差的患者，而拜万戈具有改善肿瘤微环境的作用。由于肿瘤血管异常化，导致免疫杀伤细胞无法正常聚集在肿瘤细胞周围。拜万戈可以促进肿瘤血管正常化，增加免疫细胞浸润、改善肿瘤缺氧，RIGONIVO临床实验中也观察到拜万戈增敏免疫治疗。一般来说，结直肠癌患者化疗及靶向治疗的疗效评估主要根据RECIST1.1标准，若患者采用免疫相关治疗，由于免疫治疗早期可能存在超进展，故应使用免疫相关的RECIST评价标准。

　　结直肠癌合并肝转移的患者在临床上较为常见，目前的研究中，晚期结直肠癌肝转移患者占比较高，已有的研究结果从侧面印证肝转移患者也可以获得较好的疗效。结直肠癌肝转移患者治疗的主要难点在于肝转移灶是否可完全切除，或可否在转化治疗后再行切除。若可以完全切除，则推荐患者在转化治疗后进行原发灶和转移灶的切除手术，术后患者可获得长期生存，5年生存率可达40%-50%；若无法完全切除，患者只能接受姑息治疗，但此类患者大部分无法获得长期生存。

　　若无法手术的病灶在系统治疗后控制稳定，可增加局部治疗，例如HAIC、TACE、消融或局部放疗等手段。目前认为，局部治疗联合TKI类药物用于结直肠癌肝转移不可切除患者的三线治疗可能会给患者带来生存获益，包括延长生存期和提高生活质量。目前有研究发现肝转移患者免疫治疗疗效较其他器官转移欠佳，可能的原因在于肝脏是一个免疫耐受器官，肝脏内存在较多的免疫抑制细胞和免疫负性调节因子。未来可针对肝转移患者展开新的治疗策略研究，如联合局部低剂量放疗，或许能够取得更好的疗效。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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