普纳替尼/帕纳替尼(ponatinib)治疗急变期慢性髓系白血病效果良好？

　　白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。克隆性白血病细胞因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积，并浸润其他非造血组织和器官，同时抑制正常造血功能。临床可见不同程度的贫血、出血、感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛。据报道，我国各地区白血病的发病率在各种肿瘤中占第六位。普纳替尼被美国食品药品管理局(FDA)特许经过快速审批上市销售，用于治疗对酪氨酸激酶抑制药耐药或不能耐受的慢性期、加速期或急变期慢性粒细胞白血病（CML）及费城染色体阳性（Ph+）的急性淋巴细胞白血病(ALL)。根据近期发表的关键性PACE试验的结果，Ponatinib（Iclusig）能够让接受过多次预先治疗的慢性期慢性粒细胞白血病（CP-CML）患者保持深度、持久的缓解。

　　MATCHPOINT研究同时对普纳替尼与FLAG-IDA联合化疗的安全性和疗效进行了前瞻性评估，同时提出普纳替尼30mg/d可产生可接受的药物毒性发生概率和有效的缓解率。MMATCHPOINT研究是一项多中心的I/II期研究，纳入的患者均为年龄≥16岁、确诊为费城染色体（Ph）阳性或BCR-ABL1阳性CML、适合FLAG-IDA化疗且入组4周内未接受大剂量化疗的患者。

　　研究过程中，患者从FLAG-IDA治疗方案的第1天开始，按EffTox推荐剂量服用普纳替尼30mg/d，至第28天。若FLAG-IDA周期结束后血液学恢复，说明普纳替尼可连续给药超过28天。若患者经治疗未出现疾病缓解，则将普纳替尼剂量增至45mg/d，若出现药物毒性反应，则减至15mg/d。MATCHPOINT研究共招募了17例患者，其中16例患者可进行主要研究终点评估。1例患者由于CML-BP引起的并发症导致第1个治疗周期仅完成了4天，但完成了第2个周期的普纳替尼+FLAG-IDA的治疗。所有患者均被纳入到次要终点的分析中。

　　16例患者中有11例（69%）经第1个周期普纳替尼+FLAG-IDA治疗后达到慢性期；3例患者达到完全血液学反应，其他患者均为经充分评估后，外周血计数恢复不完全；主要分子学缓解的患者中，5例（31%）经第1个周期普纳替尼+FLAG-IDA治疗后达到了缓解状态。

　　最终的EffTox模型提示了普纳替尼药物有效性的后验概率为68%（95%CI 47%-84%），毒性为25%（95%CI 8%-41%）。经普纳替尼+FLAG-IDA联合化疗，患者实现预设有效性阈值的45%及以上的概率为97%，低于40%毒性阈值的概率为91%。所以，30mg/d是普纳替尼与FLAG-IDA联合化疗时最能平衡有效性和毒性的剂量。

　　17例患者中有12例（71%）在普纳替尼+FLAG-IDA联合化疗后进行了allo-HSCT。有5例（42%）患者在1个诱导周期后进行allo-HSCT，其中3例（60%）达完全细胞遗传学反应，1例（20%）出现部分细胞遗传学反应（Ph阳性细胞35%）。有7例（58%）患者在使用2个周期的普纳替尼+FLAG-IDA方案治疗后进行了allo-HSCT，其中5例（71%）自第1周期起保持了完整的细胞遗传学反应。12例患者中有3例（25%）患者allo-HSCT后未获得细胞遗传学反应。在5例（29%）1个周期普纳替尼+FLAG-IDA治疗后出现主要分子缓解的患者中，1例（20%）直接进行了allo-HSCT，4例（80%）在allo-HSCT前完成了第2个周期的巩固治疗。

　　有5例（42%）患者在allo-HSCT后重新开始服用普纳替尼，包括1例（8%）患者因缬更昔洛韦诱导后细胞减少，普纳替尼的剂量改为15mg，隔日服用。其余allo-HSCT后的患者因血细胞计数恢复不足（3例[25%]）、肝功能障碍（2例[17%]）、既往剂量限制性毒性（血清淀粉酶升高1例[8%]）、脓毒症伴多器官衰竭（1例[8%]）而没有重新开始口服普纳替尼。有2例（17%）在allo-HSCT后复发（分别在HSCT后5个月和7个月），均死于CML。1例（8%）患者在HSCT后7个月复发，27个月再次复发，allo-HSCT后40个月存活。另有3例患者（25%）因allo-HSCT相关并发症在allo-HSCT后6个月内死亡。

　　5例（29%）患者没有进行allo-HSCT，其中1例（20%）患者对普纳替尼+FLAG-IDA有部分细胞遗传学反应，1例（20%）患者对普纳替尼+FLAG-IDA有少量细胞遗传学反应。主要研究结果中所包括的四种剂量限制性毒性中有三种发生在本组。在该不良风险队列中，中位总生存期（OS）为2个月；所有5例患者在研究开始后的7个月内死亡。

　　该研究中有10例（59%）患者死亡，所有患者的中位OS为12个月。据Kaplan-meier生存曲线估计，1年OS率为47%（95%CI 28%-78%），3年OS率为41%（95%CI 23%-73%），中位无病生存期（DFS）尚未达到，仅有2例患者发生完全细胞遗传学反应。接受allo-HSCT的患者的中位OS期尚未达到，allo-HSCT后12例中有7例（58%）存活，中位随访时间为36个月（范围31-43个月）。MATCHPOINT的研究结果显示，普纳替尼与FLAG-IDA联合化疗是可耐受且有效的。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：普纳替尼/帕纳替尼(PONATINIB)可治疗不耐受的慢性期慢性粒细胞白血病患者？

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