奥希替尼/奥西替尼(Osimertinib)治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者生存期明显获益？

　　EGFR在非小细胞肺癌NSCLC患者突变类型中突变率最高，EGFR已经成为非小细胞肺癌治疗的主要靶点之一。其中一代TKI制剂主要包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，针对的靶向位点是“L858R”和“exon19 del”，靶点之间的结合属于可逆性结合。问题依然存在，越来越多耐药的患者急需新的靶向药物问世！权威医学杂志《新英格兰医学杂志》公布了该药物的FLAURA临床实验数据：EGFR敏感突变的肺癌患者，一线使用奥希替尼的无进展生存期高达18.9个月，而作为对照组的易瑞沙无进展生存期仅为10.2个月。

　　FDA批准奥希替尼作为EGFR突变（外显子19缺失或外显子21L858R突变）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗药物。奥希替尼进入国内市场，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准奥希替尼用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。美国FDA正式宣布奥希替尼作为首个辅助疗法（adjuvant therapy），治疗肿瘤携带特定类型基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

　　无进展生存期（PFS）：使用奥希替尼的患者的PFS高达18.9个月，而对照组的PFS只有10.2个月，奥希替尼几乎翻倍。其中，对于有脑转移的患者来说，奥希替尼组的PFS高达15.2个月，而对照组只有9.6个月，奥希替尼展现出了强大的透过血脑屏障的功能。总生存期（OS）：9291组的患者看起来总生存期会更长一些，18个月的生存率83%，而对照组只有71%。根据8月初的官方消息，奥希替尼组的OS结果显著好于对照组。有效率方面（ORR）：使用奥希替尼的患者的有效率为80%，疾病控制率97%，意味着273位可评估的患者，只有3位肿瘤进展；对照组的有效率76%，疾病控制率92%。总的来看，这两组在有效率方面差不多，奥希替尼略有优势。疗效持续时间：使用奥希替尼的患者，一旦有效，49%的患者可以维持18个月，而对照组，只有19%的患者可以维持18个月。不良反应：使用奥希替尼的患者常见的副作用包括腹泻（58%）、皮肤干燥（32%）、皮疹（30%），吉非替尼/厄洛替尼的常见副作用是腹泻（57%）和皮炎痤疮（48%）。使用奥希替尼的患者中，33.7%的患者出现了3级以上的副作用，而对照组的比例高达44.8%。

　　在III期FLAURA研究5中观察到奥希替尼相比标准EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治疗既往未接受过任何系统治疗的EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者有显著的OS获益，中位OS分别为38.6个月和31.8个月，OS HR为0.799，95.05%CI 0.641-0.997，P=0.0462，奥希替尼成功出“圈”，这也是EGFR-TKI的第一次出“圈”，也是目前为止EGFR-TKI相关疗法的第一次出“圈”。

　　ADAURA研究6是一项双盲III期随机对照临床研究，旨在评估奥希替尼或安慰剂治疗接受手术完全切除后的EGFR敏感突变阳性IB-IIIA期（第7版TNM分期）NSCLC患者的有效性和安全性，主要研究终点是研究者评估的II-IIIA期（第7版TNM分期）患者的DFS，次要研究终点包括IB-IIIA期患者的DFS、OS和安全性。截至2022年4月11日，奥希替尼组和安慰剂组的中位随访时间分别为44.2个月和19.6个月；在II-IIIA期患者中，成熟度分别为32%和70%（整体成熟度51%），中位DFS分别为65.8个月和21.9个月，DFS HR为0.23，95%CI 0.18-0.30；在IB-IIIA期患者中，成熟度分别为28%和62%（整体成熟度45%），中位DFS分别为65.8个月和28.1个月，DFS HR为0.27，95%CI 0.21-0.34；以上数据更新提示，奥希替尼相比安慰剂可显著改善患者的DFS获益。

　　为了更好的控制研究的Ⅰ类错误，ADAURA采用序贯检测策略，检验的顺序为：II-IIIA期患者的DFS（α=0.05）→IB-IIIA期患者的DFS（α=0.04）→II-IIIA期患者的OS（α=0.04）→IB-IIIA期患者的OS（α=0.04），由于II-IIIA期患者的DFS和IB-IIIA期患者的DFS均有显著的统计学意义，因此可以进行OS的显著性检验。2023年3月9日，阿斯利康官方网站公布奥希替尼III期ADAURA研究在早期EGFR突变阳性肺癌患者中显示出显著的OS获益。至此，奥希替尼完成OS双杀，不仅在晚期一线成功出“圈”，又在早期辅助中再次成功出“圈”。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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