米托坦/密妥坦(LYSODREN/MITOTANE)在肾上腺皮质癌中如何发挥作用？

　　米托坦可视为一种肾上腺细胞毒性药物(cytotoxic agent)，可在不破坏细胞的情况下抑制肾上腺;其作用的生化机转仍未清楚。现有的数据显示该药物不但调节周边组织的类固醇代谢，而且也能直接抑制肾上腺皮质。Mitotane是一种肾上腺细胞溶解药物，是美国食品和药物管理局和欧洲医学执行机构批准的用于治疗肾上腺皮质癌(ACC)的治疗选择。米托坦敏感性因物种而异。已经在狗中广泛研究了毒性作用，狗是一种特别敏感的物种。

       在人类中，高剂量的米托坦会导致肾上腺萎缩，而大鼠、小鼠、兔子和猴子则相对反应迟钝。在微观层面，米托坦可导致束状带和网状组织的破坏;然而，它的肾上腺素细胞溶解活性可以挽救肾小球带，选择性丧失类固醇分泌，仅限于受促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌控制的激素。在狗中，米托坦给药在大约6-10%的病例中会破坏肾小球带或降低醛固酮分泌储备。

　　在细胞水平上，可以在线粒体中观察到该药物最重要的作用，而线粒体又在类固醇生成组织中呈现出独特的特征，并在向恶性肿瘤和细胞凋亡的演变过程中起着至关重要的作用。阐明米托坦作用的分子机制、代谢组学和脂质组学技术已用于人类ACC细胞系。该研究表明，米托坦在线粒体相关膜的功能障碍中发挥着关键作用。特别是，米托坦以时间和浓度依赖性方式诱导呼吸链受损，降低天冬氨酸并同时增加谷氨酸含量。

　　此外，米托坦会降低磷脂酰丝氨酸与磷脂酰乙醇胺的比例，导致位于线粒体相关膜上的磷脂酰丝氨酸脱羧酶功能障碍。肝脏中发生的羟基化会产生米托坦代谢物(o’,p-DDA和o’,p-DDE)，产生o’,p-DDA，即药物的活性形式。

　　几种机制维持米托坦对类固醇生成的抑制作用。ACC细胞系(NCI-H295R)的体外研究显示细胞活力降低，caspase-3和-7活性增加。此外，米托坦导致两种细胞色素p450(CYP11A1和CYP17A1)的mRNA水平降低，编码参与皮质醇和硫酸脱氢表雄酮生物合成的蛋白质。转化生长因子beta1基因和蛋白激酶-A调节亚基PRKAR1A的表达在米托坦暴露后降低.体外描述的CYP11A1抑制可能与胆固醇向孕烯醇酮的转化减少有关，这反过来又可以解释在米托坦治疗患者中可见的高胆固醇血症。然而，先前的研究表明，高胆固醇血症可能依赖于与米托坦诱导的3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A-还原酶活性上调相关的胆固醇合成增加。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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