舒尼替尼/索坦(SUNITINIB)治疗胆管癌有效改善患者生存？

　　肝内胆管癌(iCCA)是一种高度侵袭性的恶性肿瘤。大多数CCA患者在出现时被诊断为晚期，因此失去了根治性手术的机会。到目前为止，对晚期CCA患者可用的系统疗法效果有限，患者预后非常差，中位总生存期(OS)不到12个月。目前，胆管癌一线治疗只有GC标准化疗方案。虽然胆管癌也在靶向治疗领域进行了多项研究，但获批的靶向药物仅有FGFR抑制剂Pemigatinib，且是用于胆管癌的二线治疗。舒尼替尼为多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤血管生成与抑制肿瘤细胞增殖的双重抗肿瘤效应，为全球首个可将肾癌患者的总生存期提高到2年以上的小分子靶向药，目前已被美国NCCN《肾癌临床实践指南（2021.V1）》、中国CSCO《肾癌诊疗指南》、《胃肠间质瘤全程化管理中国专家共识》等国内外权威指南和专家共识推荐作为肾癌的一线及胃肠间质瘤的二线治疗药物。

　　在此，我们报告一位iCCA患者，在一线和二线化疗后进展迅速，出现多处转移，并伴有VHL基因突变，在接受三线舒尼替尼治疗后，总生存期达15个月！

　　抗肿瘤治疗过程1.手术治疗一个月后复发，多发骨转移

　　在例行术前检查后，于2017年11月30日行肝左叶、尾状叶切除术及区域淋巴结切除术。术后1个月左右，患者感到右肩疼痛，右臂活动受限。2017年12月29日胸腹部增强CT显示双侧肺、右肱骨、左肋骨、胸骨多发转移，心脏膈角、肝胃韧带、主动脉旁淋巴结增大。骨CT证实多发性骨转移，胸骨肿块活检显示转移性低分化腺癌来自肝内胆管，IHC染色显示PCK(+)、CK19(弱+)、DPC4(+)、WT-1(−)、CK5/6(−)、P63(−)、TTF-1(−)和NapsinA(−)。诊断为肺和骨转移性iCCA(pT4N1M1,IV期)。

　　2.吉西他滨+卡培他滨一线治疗，2个周期后疾病进展

　　给予吉西他滨1000 mg/m2（第1天和第8天）和卡培他滨1000 mg/m2（第1天~第14天），每3周一次。同时给予阿片类镇痛药和姑息性放疗以减轻肩痛。每3周注射唑来膦酸预防病理性骨折。化疗两个周期后，CT扫描发现肺转移病灶明显增大，残肝出现新病灶，疾病进展。

　　3.mFOLFIRINOX方案二线治疗，3个疗程后疾病进展

　　与患者及家属讨论后，每2周给予改良的FOLFIRINOX方案(奥沙利铂85 mg/m2/d+伊立替康150 mg/d+亚叶酸400mg/d+氟尿嘧啶1200 mg/m2/d)。患者化疗耐受良好，无严重不良反应发生。不幸的是，2018年6月，在接受3个疗程改良的FOLFIRINOX方案后，影像学检查显示肺、肝和骨骼(包括脊柱)的转移增加和扩大，提示疾病进展。

　　4.舒尼替尼三线治疗，2个月后疾病稳定（SD）

　　考虑到进展迅速且没有标准的三线治疗方法，患者进行NGS测序。结果显示VHL基因在手术标本中出现突变，但在血浆中没有，说明VHL基因存在体细胞突变而不是种系突变。鉴于VHL突变被报道为舒尼替尼疗效的预测因子，2018年6月5日，患者接受舒尼替尼37.5 mg/天治疗。患者给予舒尼替尼2个月后病情稳定(SD)。约3个月后，腹部CT示心膈角、肺和胸骨转移淋巴结缩小，肝脏明显液化性坏死。2018年11月12日最后一次影像学检查显示为SD。

　　但不幸的是，大约6个月后，也就是2018年12月，患者发高烧，严重厌食症，身体极度虚弱，被家人送往当地医院。2018年12月12日，患者停止服用舒尼替尼，最终于2019年3月23日去世。虽然患者患有多发性转移，但她从诊断为骨和肺转移性iCCA后获得了相对较长的15个月的OS，并在舒尼替尼三线治疗后存活了9个月。

　　典型的CCA通常通过胆管和淋巴系统传播，使肝脏和淋巴结成为最常见的转移部位。骨转移在CCA是罕见的，预后很差。据报道，发生骨转移的CCA的中位OS不超过4个月。本例患者在手术1个月后就被诊断为肺部和骨骼的多发性转移，这种转移具有很高的侵袭性，在临床上很少见。两种一线二线化疗效果均较差，无进展生存期(PFS)不超过3个月。考虑到该病的致命性特点和进展迅速，医生根据VHL基因体细胞突变的NGS结果，给予舒尼替尼三线治疗。幸运的是，患者在服用舒尼替尼后存活了9个月，并获得了最佳的生活质量。据研究人员所知，这是第一次报道VHL突变的转移性iCCA患者，并接受舒尼替尼治疗。作为一种高度异质性的恶性肿瘤，建议在晚期iCCA中进行基因测序，并按照精准医疗的理念进行临床治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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