舒尼替尼(SUNITINIB)治疗胃肠间质瘤效果如何？

　　一例55岁女性患者因“腹胀2月”于当地医院就诊，行CT检查提示“右侧腹腔一约13.4×10.6cm团块状组织密度影，边界不清，密度不均匀，考虑胃肠间质瘤（GIST）”。遂于2018年5月4日转至当地三甲医院行手术治疗（R0切除），术后病理证实“十二指肠间质瘤”，肿瘤直径约15cm，核分裂象＜5/50HPF，属高危险度；免疫组化：CD117+，DOG-1+，Ki-67 5%+。同时基因检测提示“KIT_exon9_502_503dup”。

　　一线伊马替尼治疗+二线舒尼替尼治疗+手术；术后规律服用伊马替尼400mg/d辅助治疗，用药期间出现水肿、反酸轻度药物反应，未调整用药。患者术后3月内定期复查未见肿瘤复发，随后一年余无规律复查。直至2020年7月23日复查CT提示“新见右膈下腹膜、腹腔淋巴结多发转移瘤”，考虑辅助治疗期间进展，遂换用舒尼替尼。2021年2月22日CT复查发现除原有病灶增大，并新发腹腔及肝转移，提示疾病进展。在二线治疗无效情况下，经综合评估，该患者于2021年3月9日在我院行第二次手术（R1切除），术后病理证实符合GIST远处转移，核分裂象＞50/5mm2，Ki-67 60%，术后基因检测提示除KIT exon9突变外，发现了继发基因突变，KIT_exon16_p.L783V及TP53、POT1、SETD2突变，ctDNA呈阴性。

　　三线瑞戈非尼+四线瑞派替尼及联合治疗；第二次手术后该患者换用瑞戈非尼标准剂量治疗，由于不能耐受药物不良反应，用药剂量从120mg/天减量至80mg/天，用药4个月后复查CT提示新发胰头、肝脏病灶，ctDNA仍呈阴性，遂进行后线治疗。在2021年8月至2022年1月期间，先后换用瑞派替尼（4周进展）、瑞派替尼联合舒尼替尼、瑞派替尼联合阿伐替尼治疗方案。其中，瑞派替尼联合舒尼替尼治疗3周患者出现明显不良反应，包括发热（1-2级）、牙龈出血、手足皮肤反应（3级）、脱发等，拒绝双药联合，复查CT，提示病灶稳定，由于不能耐受瑞派替尼与舒尼替尼联用，而进一步更换方案治疗。影像复查显示，除瑞派替尼联合舒尼替尼的短暂治疗外，其他方案均未显示出病灶稳定或退缩的征象。2021年11月23日CT影像可以看到新发的胰头、腹壁下及肝内多发转移灶，此时患者采用瑞派替尼加阿伐替尼联合方案，但2022年1月11日复查再次提示进展（PD）。

　　后线“双靶”联合--阿伐替尼+舒尼替尼治疗1.5个月评效退缩SD；在综合考虑患者的突变类型及对各种靶向药物的耐受程度后，我们建议患者尝试“阿伐替尼100mg+舒尼替尼37.5mg”方案，并于2022年1月12日开始用药，在用药约40天后，2022年3月1日复查CT，提示胰头肿物较前缩小约23%，除肝S8的病灶较前稍增大，其他转移灶较前缩小，靶病灶长径总体缩小13%，判效退缩的疾病稳定（SD）。患者对该方案的药物副反应尚可耐受，出现颜面部及左下肢轻度水肿，轻度手足反应及腹泻。患者目前仍以“阿伐替尼+舒尼替尼”双靶联合方案治疗。

　　KIT外显子9突变占GIST发病比例10%左右，常见于小肠，绝大多数为A502_Y503dup突变，生物学行为总体呈现高度恶性。患者于2018年4月首诊，到当前仅4年，从复发到目前仅1.5年，较常见的KIT exon11突变患者无论术后无复发生存（RFS）还是后续的每线药物瘤控时间都很短。KIT exon9突变的患者，多数对于高剂量伊马替尼和舒尼替尼敏感，但无进展生存（PFS）时间不一定理想。本例就是典型的肿瘤具备高度恶性生物学行为以及对于曾经敏感靶向药适应性很强而具备快速产生获得性继发突变能力的GIST亚型。临床证实，不一定每一例KIT exon9突变的患者都呈现类似的快速耐药过程，但可能外显子9突变的患者更常见。

　　胃肠间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼分别是GIST的一、二、三线治疗药物。随着精准治疗的发展和新型药物的问世，基于基因检测的个体化治疗为GIST患者带来了生机与希望。本次分享的这例GIST患者，经多线及联合靶向药物治疗均连续进展，在没有临床试验可供参加的情况下，结合患者的基因突变结果，尝试联合Ⅰ型和Ⅱ型酪氨酸激酶抑制剂（TKI）——阿伐替尼+舒尼替尼方案，取得良好治疗效果。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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