新一代ALK-TKI的出现，为ALK阳性晚期NSCLC患者带来了新的希望，二代ALK-TKI已证实了其疗效优势和安全性。作为国内进入医保且享受慈善政策的二代ALK-TKI，赛瑞替尼在国内上市已一年有余，此次我们有幸邀请到华中科技大学同济医学院附属同济医院陈元教授和南昌大学第一附属医院熊建萍教授，就赛瑞替尼上市以来的真实体验和ALK阳性NSCLC患者的诊治情况进行解读，赛瑞替尼临床应用的真实体验。
现在已有多个ALK抑制剂问世，给临床治疗带来了哪些好处？
陈元教授：ALK 阳性NSCLC发生几率相对较低，在不同研究中ALK 阳性NSCLC患者比例约 3%～5%，至多可达7%。随着ALK抑制剂的研发进展，目前国内已有一、二代ALK-TKI可供临床选择，三代ALK抑制剂也已在美国批准上市，四代ALK抑制剂正在研发之中。ALK抑制剂为患者带来了长期生存的可能。因此，ALK突变又被称为“钻石突变”。
一代ALK抑制剂克唑替尼是第一个在国内上市的ALK阳性非小细胞肺癌治疗药物，克唑替尼治疗ALK阳性的NSCLC有效率为70%，PFS为10.9个月。一般使用克唑替尼的患者会在1年左右耐药，特别是出现中枢神经系统的复发进展。
二代ALK抑制剂目前国内有
赛瑞替尼和阿来替尼，相比一代ALK抑制剂，二代ALK-TKI与ALK位点的亲和力和血脑屏障通过性均有明显提高，可以改善克唑替尼全身和颅内转移，疗效显着，且毒副作用较一代也有明显减轻。赛瑞替尼是目前唯一进入医保同时还有慈善项目的二代ALK-TKI，疗效好、安全性可控、临床可及性高。依据ASCEND系列研究的结果，赛瑞替尼目前在中国已获批二线治疗，是克唑替尼耐药后非常好的治疗选择。法国的一项真实世界研究显示，ALK阳性晚期NSCLC患者一线应用克唑替尼进展后，序贯二代ALK-TKI包括赛瑞替尼和阿来替尼，其中大部分患者（75%）应用了赛瑞替尼，总体患者的中位OS达到了89个月，超过7年，实现了长期生存的可能。另一个二代ALK-TKI布加替尼目前尚未在中国上市，ALTA-1L研究显示疗效也可期。
三代ALK-TKI劳拉替尼尚未在中国上市。对于一、二代ALK-TKI耐药后的ALK阳性晚期NSCLC患者，劳拉替尼同样有效。
临床上可根据ALK-TKI各具特点的作用机制和毒副反应来选择应用、排兵布阵。克唑替尼进展后，您觉得是否有必要再次进行NGS测序？
熊建萍教授：肺癌的靶向治疗发展迅速，对肺癌驱动基因的认知源自2005年左右，EGFR基因为首个发现的肺癌驱动基因， 2007年又发现肺腺癌中5～7%的患者具有ALK融合基因突变。2011年克唑替尼获批治疗ALK阳性NSCLC，其疗效明显优于化疗。ALK基因被喻为钻石基因，通过ALK-TKI的治疗，ALK阳性晚期NSCLC患者在真实世界中可获得长达8年的生存，实现了肺癌慢性病化。
一代ALK-TKI的中位PFS约1年，耐药进展后的治疗选择需要精准的指导。因此，耐药后有必要进行NGS检测以了解耐药原因。目前已知的信息显示，一代ALK-TKI耐药一方面来自中枢神经系统耐药进展，另一方面为系统性耐药。系统性耐药中，克唑替尼的主要耐药机制有ALK激酶区突变，如常见的L1196M突变，二代ALK-TKI如赛瑞替尼对其有更强的结合力度，同时也能突破血脑屏障，克服耐药。因此，克唑替尼耐药进展后，首先应进行NGS检测，根据耐药机制来选择后续治疗，二代ALK-TKI赛瑞替尼、阿来替尼可能是耐药患者的后线治疗选择。
在ASCNED-4临床研究中，二代 ALK抑制剂
赛瑞替尼应用于一线获得的中位PFS为16.6个月，而在ASCNED-8临床研究中，采用450mg 随餐组中位PFS目前随访超过25个月，仍未成熟，您认为ASCEND-8研究随访数据对我们有何重要启示？
陈元教授：二代ALK-TKI一线应用的第1个研究为ASCNED-4研究，赛瑞替尼给药方式为750mg/日空腹，中位PFS为16.6个月，较一代TKI有明显延长。在ASCEND-8研究中，赛瑞替尼采用450mg随餐服用，PFS随访25个月尚未成熟，这一研究主要有以下几点意义：一、最大耐受剂量并非最佳给药剂量。既往靶向药物一般情况下均是采用最大耐受剂量，而ASCEND-8研究中，赛瑞替尼的应用剂量从750mg减少至450mg随餐，结果显示750mg空腹和450mg随餐组的客观缓解率和疾病控制率相当，450mg随餐组胃肠道耐受性明显改善，患者的依从性大幅度提高，没有患者因为胃肠道不良反应停药。可见最大耐受剂量并非最佳给药剂量。二、450mg剂量改善AE的同时，生存数据更佳。ASCEND-8研究中450mg随餐组一线治疗随访已经超过25个月，中位PFS仍未达到，而赛瑞替尼750mg一线治疗的中位PFS为12.2个月。这带给了我们新的惊喜，期待最终随访数据的公布。三、调整给药剂量及模式对其他临床研究具有借鉴意义。既往口服靶向药物大多为空腹口服，ASCEND-8研究中赛瑞替尼不仅调整了剂量，服药方式也调整为随餐服用，降低了胃肠道副反应，提高了患者耐受性，这一研究设计对其他药物，包括三代、四代ALK-TKI的临床研究有很好的借鉴意义。
目前赛瑞替尼上市已有一年半左右时间，您在临床工作中对于
赛瑞替尼调整剂量（450mg随餐）的应用有何体会？
熊建萍教授：ASCEND-8研究设计具有重要意义，是探索靶向药物维持疗效同时改善不良反应的研究。在肿瘤化疗年代，通过药物改良，例如添加脂质体来降低药物不良反应。在ASCEND-8研究中则尝试了改变赛瑞替尼的剂量和用药方式，采用赛瑞替尼450mg随餐服用，其吸收力更好、脂溶性更佳，因此，研究结果显示450mg剂量的胃肠道不良反应减少，尽管仍有50%左右腹泻等胃肠道反应出现，但需要医疗干预的三级以上不良反应发生率几乎近0，而相比之下，750mg剂量三级以上不良反应可达5-7%，导致患者因不良反应影响了药物的连续应用。
赛瑞替尼在中国上市后的推荐用药方式即为450mg随餐服用。ASCEND-8临床研究结果可指导临床工作，但是真实世界中因患者复杂性，可能会有区别于临床实验的更多表现。在本人的临床实践中，一些患者在既往化疗或克唑替尼治疗过程中不良反应较大，但应用赛瑞替尼后不良反应均可耐受、依从性较好，一些患者还已获得药物的免费资助，得到了生存获益。
ASCNED-3研究是评估
赛瑞替尼750mg 空腹在多线化疗之后的疗效，中位PFS达19.4个月，OS超过4年，这对临床有什么指导意义？
陈元教授：首先，从总体疗效来说，既往晚期NSCLC治疗的中位OS一般不超过1年，ASCEND-3研究中的OS超过4年，具有非常大的临床意义。其次，从研究细节来说，ASCEND1/2研究探索了赛瑞替尼在克唑替尼耐药人群中的疗效，而ASCEND3探索了赛瑞替尼在化疗进展人群中的疗效，考虑到我国尤其是基层医院中仍有许多患者一线选择化疗，因此，ASCEND-3对于国内的临床应用具有指导意义，也是目前成熟的二代ALK-TKI中揭露OS结果的研究。ASCEND-3揭示了赛瑞替尼对化疗后ALK阳性晚期NSCLC的良好疗效，研究共入组124例既往未接受ALK-TKI治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者，结果显示，接受赛瑞替尼治疗的患者客观缓解率63.7%以上，中位无进展生存期超过19.4个月（BIRC评估），中位总生存期达51.3个月。值得注意的是99.2%的患者入组前接受过抗肿瘤治疗，25%的患者接受过3线及以上的治疗，39.5%患者入组时有脑转移。ASCEND-3和ASCEND-1/2/5研究肯定了赛瑞替尼在ALK阳性晚期NSCLC不同后线治疗中的疗效和生存获益。
在我国，绝大多数临床医生赛瑞替尼的推荐剂量为450mg随餐服用。ASCEND-8研究结果显示，赛瑞替尼450mg剂量随餐服用一线应用和750mg空腹应用疗效相当，且安全性方面较750mg剂量更有优势。因此，在二线治疗中应用450mg剂量随餐服用也可能取得与750mg空腹服用同样的临床疗效，且安全性能得到保证，随着相关的临床研究数据的公布，将对临床指导工作有所裨益。
赛瑞替尼在一线的真实世界数据如何？
熊建萍教授：赛瑞替尼、阿来替尼等二代ALK-TKI的临床试验结果显示，一线应用二代ALK-TKI的PFS可达近3年，较克唑替尼一线应用的获益更为明显。ALEX研究为二代阿来替尼与一代克唑替尼一线应用的头对头比较III期临床研究，目前尚无赛瑞替尼与克唑替尼的一线头对头比较研究，但也可从小样本真实世界研究中一探究竟。台湾长庚研究数据库的回顾性研究了48例接受ALK-TKI一线治疗患者的疗效，其中35例患者接受克唑替尼治疗，13例患者接受赛瑞替尼治疗。结果显示赛瑞替尼治疗患者的PFS获益明显优于克唑替尼患者（32.3 vs.12.9个月；P = 0.020），赛瑞替尼治疗患者的ORR也显着优于克唑替尼组，且不良反应方面赛瑞替尼更轻，尤其是肝功能异常方面。因此，在真实世界中，ALK阳性晚期NSCLC患者的一线用药可选择二代ALK-TKI，目前美国NCCN指南基于ALEX等研究结果推荐阿来替尼一线优先，但同作为二代ALK-TKI的赛瑞替尼其药物经济学具有优势，个人认为作为一线选择也是可取的。
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