依来卡泊(Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor)联合疗法是囊性纤维化治疗的变革性组合

　　依伐卡托、特扎卡福特与依来卡泊的三联复方制剂是一种创新性的口服联合疗法，于2019年10月获得美国食品药品监督管理局批准，用于治疗年龄6岁及以上、囊性纤维化跨膜电导调节器基因中至少存在一个F508del突变的囊性纤维化患者，该突变群体覆盖了全球约百分之九十的囊性纤维化患者。这一疗法代表着囊性纤维化治疗从对症支持到针对疾病根本成因的矫正治疗的历史性飞跃，它通过三种药物协同作用，从不同层面纠正最常见的F508del突变蛋白的功能缺陷，从而首次为绝大多数患者提供了能够显著改善核心病理生理过程的疾病修正治疗，深刻改变了囊性纤维化的疾病进程与管理模式。

　　囊性纤维化是一种由囊性纤维化跨膜电导调节器基因突变导致的常染色体隐性遗传病。F508del是最常见的突变类型，它导致蛋白质折叠错误，被细胞质量控制系统识别并降解，同时其转运至细胞膜的功能也受损，即使少量到达细胞膜，其门控功能也严重下降。依伐卡托是一种囊性纤维化跨膜电导调节器增效剂，它能与细胞膜上已存在的、功能不全的囊性纤维化跨膜电导调节器蛋白结合，增加其通道开放概率，从而增强氯离子转运功能。依伐卡托是一种校正剂，它能够部分纠正F508del突变蛋白的加工和折叠缺陷，帮助更多蛋白转运到细胞膜表面。而依来卡泊是下一代校正剂，与特扎卡福特协同作用，进一步增加功能蛋白在细胞膜上的数量和稳定性。在关键临床试验中，针对携带一个F508del突变和一个最小功能突变的患者，三联疗法在24周内使第一秒用力呼气容积占预计值的百分比平均提升了百分之十三点八，同时将肺部急性加重风险降低了百分之六十三，并显著改善了患者的生活质量。

　　该联合疗法为口服片剂，每日两次服用。其核心功能是协同增加细胞表面功能正常的囊性纤维化跨膜电导调节器蛋白的数量并增强其活性，从而改善气道黏膜纤毛的清除功能，减少肺部感染和炎症，并改善胰腺功能。与此前仅针对特定门控突变有效的依伐卡托单药，或仅针对F508del纯合子有效的依伐卡托/鲁马卡福特二联疗法相比，此三联疗法适用范围更广，疗效也更为显著。常见的不良反应包括头痛、上呼吸道感染、腹痛、腹泻、皮疹等，通常程度较轻。该疗法的成功，是转化医学和精准药物设计的杰出范例，它标志着囊性纤维化治疗进入了能够惠及绝大多数患者的、以纠正蛋白功能为目标的精准治疗新时代。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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