塞尔帕替尼(Selpercatinib/Retevmo)能够抑制肿瘤细胞产生的耐药机制？

　　塞尔帕替尼是一种强效、口服、高度选择性RET激酶抑制剂，可特异性靶向RET基因、用于治疗肿瘤中携带异常的RET激酶的患者。该药物的出现对存在RET基因融合/突变的患者带来全新的希望。RET基因是一个在转染过程中发生重排的原癌基因，其异常是多种类型肿瘤的罕见驱动因素。RET激酶的基因组改变包括融合和点突变，从而导致RET信号过度活跃和细胞生长不受控制。

　　据估计，RET突变存在于大约70%的甲状腺髓样癌；RET融合存在于10-20%的乳头状甲状腺癌和其他类型甲状腺癌，以及非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌等癌症。塞尔帕替尼作为多靶点抑制剂，除了抑制RET融合（KIF5B-RET和CCDC6-RET等）和RET突变（RET V804L和RET M918T等）之外，还可以抑制VEGFR1、VEGFR3和FGFR1-3等基因靶点。

　　基于优先审批的I/II LIBRETTO-001研究结果，入组的非小细胞肺癌队列中有105例经过重度治疗的RET融合患者以及39例未经治疗的RET融合患者；总的客观缓解率（ORR）达到68％，疾病控制率达94%，对药物的平均反应持续时间长达20.3个月。其中，在39例未经治疗的初治患者中，塞尔帕替尼的整体缓解率高达85%！

　　在曾接受过铂类化疗的RET融合阳性的经治患者中，整体缓解率达到64%。更值得一提的是，塞尔帕替尼是第一个和唯一一个显示出入脑活性的RET抑制剂，治疗基线存在中枢神经系统（CNS）转移的患者，脑转移病灶的客观缓解率高达91%！塞尔帕替尼不但可以有效抑制天然RET信号通路，而且能够抑制肿瘤细胞产生的耐药机制。更重要的是LOXO-292入脑能力很强，可以防止RET基因融合的癌细胞躲在脑内肆虐。

　　塞尔帕替尼目前已经批准的适应证为：

　　1.用于治疗RET融合突变阳性的转移性非小细胞肺癌成年患者；

　　2.用于治疗RET阳性的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌成年患者及12岁或以上的儿童患者；

　　3.用于治疗RET阳性的、需要系统治疗的放射性碘难治性局部晚期或转移性甲状腺癌成年患者及12岁或以上的儿童患者。

　　美国临床肿瘤协会(ASCO)曾公布一项临床数据中，显示塞尔帕替尼对RET基因融合阳性的多种癌症患者有效。研究纳入36位患者，每个柱子代表一位患者，包括27位非小细胞肺癌（蓝色）、7位甲状腺癌（红色）和2位胰腺癌（黄色），都有RET基因融合；柱子向下代表肿瘤缩小，可以看到除了第一根柱子，其余35根都是朝下的，代表着几乎所有的肿瘤都在缩小。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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