索托拉西布(Lumakras/Sotorasib)针对KRAS p.G12C突变型胰腺癌治疗的安全性及有效性怎样？

　　KRAS基因突变在大约90%的胰腺导管腺癌中被发现，后者是胰腺癌最常见的组织学类型，其中约1%-2%的患者携带KRAS p.G12C突变（第12位密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代）。索托拉西布（Sotorasib）是一类能够竞争性结合KRAS G12C，占据其与GDP的结合位点，从而抑制下游癌基因相关通路的小分子抑制剂，已被FDA加速批准用于KRAS p.G12C突变的非小细胞肺癌治疗，然而关于索托拉西布在胰腺癌临床治疗的表现尚不明确。

　　近日，来自德克萨斯大学的David S Hong教授团队于The New England Journal of Medicine杂志发表文章Sotorasib in KRAS p.G12C–Mutated Advanced Pancreatic Cancer，公布了索托拉西布在胰腺癌的一、二期临床研究结果，评估了索托拉西布针对KRAS p.G12C突变型胰腺癌治疗的安全性及有效性。

　　研究对象涵盖了38位携带KRAS p.G12C突变的胰腺癌患者，这些患者均发生不同程度的肿瘤转移，并接受过化学治疗。研究第一阶段的主要目标是评估索托拉西布单药治疗的安全性和副作用，并确定第二阶段的推荐剂量。经过一期研究的评估过后，患者在二期接受每日960 mg的索托拉西布口服治疗。二期研究的主要终点是确认疾病的客观缓解率（包括完全缓解或部分缓解）。

　　在安全性方面，研究人员认为与治疗相关的不良事件有16例（42%），其中包含6例（16%）严重程度达到3级（腹泻、疲劳及其他严重不良反应）的不良反应事件和14例（37%）致命事件（与治疗本身无关）。在治疗有效性方面，经盲态独立中心评估（BICRs），经两期实验后，38例病例中有8例（95%置信区间，10-37）得到部分缓解，然而没有任何病例出现完全缓解，30例患者（79%）病灶肿瘤缩小。总体来说，38位患者的中位无进展生存期为4.0个月（95%置信区间,2.8-5.6），中位总生存期为6.9个月（95%置信区间,5.0-9.1）。

　　在这项Ⅰ-Ⅱ期临床试验中，索托拉西布单药疗法在接受过其他治疗的KRAS p.G12C突变晚期胰腺癌患者中显示出良好的抗癌活性，再次打破了“KRAS突变蛋白不可成药”的壁垒，为靶向KRAS的晚期胰腺癌治疗的提供了可行策略和临床证据。索托拉西布（Sotorasib）获得了FDA加速批准，用于治疗基因检测显示KRAS G12C突变、且曾使用过全身药物治疗（比如化疗、靶向药等）的局部晚期或晚期非小细胞肺癌。成为近年来一款非常热门的靶向抗癌药。它是全球首个以KRAS突变作为靶点的抗癌药，打破了近40年来，KRAS突变“不可成药”的历史。KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，是KRAS突变中最常见的类型，可能导致包括吉非替尼、厄洛替尼、克唑替尼等在内的多种靶向药耐药。KRAS G12C突变不仅见于非小细胞肺癌（13%），还发生在结直肠癌（3%）和其他实体肿瘤患者中。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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