卡马替尼/卡玛替尼(Capmatinib)治疗MET变异非小细胞肺癌效果怎样？

　　MET是一种原癌基因，MET基因编码出MET受体，肝细胞生长因子受体(HGF)是该受体唯一已知的配体，可诱导MET二聚体化并进入激活状态，以激活下游信号通路，具有促进细胞生长和迁移的作用。在非小细胞肺癌患者（NSCLC）中，MET基因原发异常主要包括第14外显子（ex14）跳跃（skipping）突变和扩增，此部分患者的治疗一直存在困境，患者预后差，对现有的标准治疗不敏感。

　　MET突变主要包括MET14外显子跳跃突变、MET扩增和MET蛋白过表达3种类型，在非小细胞肺癌（NSCLC）中MET14外显子跳跃突变发生率在3%-4%，并且不与EGFR、ALK等NSCLC的其他驱动基因共存，提示其代表一种独立的肿瘤驱动基因。

　　卡马替尼(Tabrecta)是一种生物利用度高、选择性好的口服MET受体的选择性抑制剂，其靶点包括MET14外显子跳跃产生的突变体，在MET激活的各种癌症模型中显示出抗肿瘤活性。

　　MET14外显子跳跃突变导致调控域蛋白的缺失，减少其负调控，导致下游MET信号增强，因此，卡马替尼在临床上可以抑制由METex14跳跃突变型引起的癌细胞生长，抑制HGF结合或MET扩增引起的MET磷酸化，抑制MET介导的下游信号蛋白磷酸化，从而抑制MET依赖性癌细胞的增殖和存活。

　　GEOMETRY mono⁃1的研究数据确定了卡马替尼成为MET ex14跳跃突变的晚期NSCLC患者新的治疗选择，无论在几线应用，都具有深度和持久的疗效。

　　卡马替尼(Tabrecta)是美国FDA批准的针对MET14外显子跳跃突变的不可切除的局部晚期或转移性的NSCLC成年患者的首个MET抑制剂，也是全球第二个口服MET抑制剂。除卡马替尼（capmatinib）和特泊替尼（tepotinib）外，我国国家药品监督管理局已受理和黄中国医药科技有限公司研发的MET抑制剂创新药物沃利替尼（savolitinib）的上市申请，该药已获批上市，更名为赛沃替尼。该药是用于治疗MET14外显子跳跃突变的NSCLC，也是国内企业自主研发的首个MET抑制剂。

　　GEOMETRY mono-1研究是针对卡马替尼治疗MET变异患者的临床研究，其中MET14跳突一共入组了160例患者。在研究结果中，可以看到初治的患者，客观缓解率（ORR）可以高达67.9％，接近68%，而METexon14跳突患者使用多靶点的克唑替尼后，ORR仅约为30%，因此，卡马替尼在一线治疗中给METexon14跳突患者带来了疗效的翻倍。在METexon14跳突患者的二线治疗中，卡马替尼亦带来了高达40.6%的缓解率，疗效依旧卓越。在生存获益上，卡马替尼一线和二线治疗中，一线中位无进展生存期（PFS）高达12.4个月，中位总生存期（OS）分别达到了20.8个月和13.6个月使得患者的生存时间得到显著的延长。值得注意的是，在该研究中显示，卡马替尼对于具备脑转移的患者拥有非常好的颅内抗肿瘤活性，颅内治疗反应率达到了54%。在进一步的分析中，还看到了卡马替尼对于METexon14跳突患者症状的改善和生活质量的提升。

　　在安全性方面，卡马替尼在治疗后最常见的毒副反应是外周水肿和消化道反应，大多数不良反应为1～2级，表明了卡马替尼的安全性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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