维莫非尼/维罗非尼(Vemurafenib/Zelboraf)能逆转黑色素瘤患者对曲美替尼的耐药?

2023-04-10 作者: 康必行-小璐

  BRAF靶向治疗的耐药问题一直存在,比如发生BRAF S365L突变。一项研究表明,BRAF S365L突变可导致BRAF V600E突变的黑色素瘤患者对MAPK抑制剂曲美替尼耐药,但维莫非尼可能可以逆转耐药。BRAF蛋白是信号通路(RAF-MEK-ERK)的一部分,以多种方式影响细胞生长,促进细胞增殖、细胞存活,并帮助分化、迁移,抑制几种癌症的凋亡,已被证明参与了多种癌症,如黑色素瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌和甲状腺癌。

  本例患者通过第二次全面的基因检测才检测到BRAF V600E突变,通过达拉非尼联合曲美替尼靶向治疗也获得了获益,出现了进展后由脑脊液ctDNA发现了耐药性的突变BRAF S365L。之前的研究也表明,BRAF S365L对曲美替尼治疗有耐药性,同时研究也提示耐药性可以被维莫非尼逆转,但是研究来源于黑色素瘤,而不是非小细胞肺癌。而本案例则显示非小细胞肺癌患者继发性的BRAF S365L突变可以从维莫非尼治疗中获益。

  该案例首次报道了一例携带BRAF V600E突变的肺癌患者接受达拉非尼联合曲美替尼治疗耐药后,脑脊液ctDNA检测到继发性BRAF S365L,接受维莫非尼治疗获益。这是一名40岁男性患者,此前无任何症状。在一次例行体检期间,胸部X光检查显示右肺有阴影。随后CT显示右肺上叶实变(图1A),另外右侧锁骨上淋巴结有肿块。

  结合病理,患者最终被诊断为右肺乳头状癌cT2N3M0(IIIB)。淋巴结活检组织经过PCR检测,EGFR突变或ALK融合均为阴性。因此临床给与了紫杉醇加卡铂3个周期化疗,患者疾病稳定(SD),PFS达到了28个月。但最终患者还是复发了,并且还出现了阵发性头痛。头部磁共振成像(MRI)显示在右顶叶,双侧额叶和右小脑半球有病变,这意味着癌细胞已经转移到了脑部。患者因此接受了全脑放疗取得了部分缓解(PR)。但是,患者的左肺下叶和纵隔淋巴结、肝脏以及胰腺陆续又发现新的转移灶。

  为了确定进一步的治疗方案,临床对右肺活检样本和血浆ctDNA进行了高通量测序(NGS)。在组织(突变丰度:11.8%)和血浆ctDNA(突变丰度:4.3%)中均检测到了BRAF V600E突变(图2A1,2)。因此,患者开始每日口服达拉非尼联合曲美替尼,前6个月内胸部、腹部和脑部病变均有消退,疗效评价为疾病稳定(SD),但3个月后患者耐药了。为了探索潜在的耐药机制,对耐药后的脑脊液ctDNA和血浆ctDNA都进行了针对性的NGS检测。NGS显示脑脊液ctDNA(突变丰度:37.8%)和血浆ctDNA(突变丰度:0.4%)中均存在BRAF V600E突变。但是在脑脊液ctDNA中,还发现了继发性的BRAF S365L突变(突变丰度:25.5%)。

  根据先前的研究显示,BRAF S365L突变会对曲美替尼耐药,因此临床给予了达拉非尼联合贝伐珠单抗作为新的治疗方案。但是,脑部的病灶还在不断扩大。

  临床又换用了维莫非尼联合贝伐单抗治疗。在用药最初的3个月内,脑部病灶消退,其他部位病灶保持稳定。

  在脑部病灶稳定后,临床又再一次对腰椎穿刺获得的脑脊液ctDNA和血浆ctDNA进行靶向NGS检测,这次发现脑脊液ctDNA(突变丰度:25.8%)和血浆ctDNA(突变丰度:0.5%)中还是可以检测到BRAF V600E突变,但脑脊液ctDNA中BRAF S365L突变大幅降低(突变丰度由刚检出的25.5%降低到了2.3%)。这可能也反映出维莫非尼的耐受时间,其治疗的PFS为5个月。在此期间,患者上肢出现中度皮疹,不过停药后皮疹很快就消失了。随后,临床又再次给予达拉非尼、曲美替尼和贝伐单抗,头晕、呕吐和抽搐的症状得到缓解。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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