磷酸盐奥司他丁片(ISTURISA/OSILODROSTAT)可以长期维持库欣病患者皮质醇的正常化？

　　皮质醇是由肾上腺（位于肾脏上方的腺体）产生的一种激素，对生命至关重要。它具有多种功能，包括：有助于调节血压，调节免疫系统，以及平衡胰岛素的作用，以保持血糖正常，帮助身体应对压力。库欣综合征（CS）是各种病因造成肾上腺分泌过多糖皮质激素（主要是皮质醇）所致病症的总称，其按病因可分为依赖促肾上腺皮质激素（ACTH）的CS（包括库欣病和异位ACTH综合征）、不依赖ACTH的CS（包括肾上腺皮质腺瘤、肾上腺皮质癌和不依赖ACTH的双侧肾上腺结节样增生），所有病因中以库欣病最为常见，即垂体分泌ACTH的肿瘤，约占CS的70%，肾上腺皮质腺瘤占CS的15%~20%。

　　在临床上，库欣综合征具有明显的临床表现，其中：满月脸、向心性肥胖、水牛背、痤疮、紫纹、高血压、高血糖、骨质疏松。超过一半的库欣综合征患者罹患重度抑郁、非典型抑郁和其他类型的精神心理异常。由于该疾病常伴有肥胖，这个疾病又被形象的比作“会长胖的罕见病”。

　　库欣综合征患者的常规治疗目前主要包括手术、药物、放射治疗等，主要用来治疗库欣综合征的原发病，降低皮质醇水平，缓解临床症状，保护垂体功能等。Osilodrostat是皮质醇合成抑制剂。它抑制11β-羟化酶（CYP11B1），该酶负责肾上腺皮质醇生物合成的最终步骤。在过度表达人CYP11B1，肾上腺素和肾上腺素还原酶的中国仓鼠肺细胞系V79-4中，磷酸盐奥司他丁片剂量依赖性地抑制人CYP11B1的活性。

　　FDA批准本品上市是基于一项有137名患者参与的临床试验（NCT02180217）的结果，经过24周的开放标签治疗，约有一半患者的皮质激素水平下降至正常范围内。在此基础上，71名无需增加治疗剂量（30mg每日2次）且在12周内耐受该药物的患者被纳入为期8周的双盲、随机停药研究，结果显示，继续使用磷酸盐奥司他丁片治疗的患者中，86%的患者皮质激素维持在正常水平，而停药改用安慰剂的患者仅为30%。

　　本研究评估了口服11β-羟化酶抑制剂磷酸盐奥司他丁片（Osilodrostat）治疗库欣病(CD)患者的长期疗效和安全性。在为期48周的前瞻性3期(NCT02180217)核心研究中，共有137名平均24小时尿游离皮质醇(mUFC)大于1.5倍正常上限(ULN)的CD患者接受了磷酸盐奥司他丁片治疗(起始剂量为2 mg一天两次，最大剂量为30 mg一天两次），第48周时磷酸盐奥司他丁片有效的患者可以进入扩展试验。磷酸盐奥司他丁片从核心研究的基线到研究结束的中位暴露为130周（1-245周），中位平均剂量为7.4 mg/天（0.8–46.6mg）。在核心研究期间实现的平均mUFC减少在扩展期间保持不变，并且保持了≤ULN。在106名患者中，86名（81%）进入扩展期的患者在第72周时mUFC≤ULN。此外，心血管/代谢相关参数、高皮质醇症的相关表现（脂肪垫、中心性肥胖、红斑、条纹和女性多毛症）和生活质量的改善也在扩展期得到保持或进一步改善。试验中没有发现新的安全信号，15/137例(10.9%)和12/106例(11.3%)患者在核心和扩展研究期间因不良事件停用。在扩展研究中，女性的平均睾酮水平下降到基线水平。这项大型多中心试验的数据显示，在大多数CD患者中，长期使用磷酸盐奥司他丁片可使其维持皮质醇的正常化，并带来临床获益，且耐受性良好。可长期维持库欣病患者皮质醇的正常化。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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