普纳替尼/帕纳替尼(ponatinib)治疗急变期慢性髓系白血病效果良好?

2023-04-12 作者: 康必行-小璐

  白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。克隆性白血病细胞因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积,并浸润其他非造血组织和器官,同时抑制正常造血功能。临床可见不同程度的贫血、出血、感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛。据报道,我国各地区白血病的发病率在各种肿瘤中占第六位。普纳替尼被美国食品药品管理局(FDA)特许经过快速审批上市销售,用于治疗对酪氨酸激酶抑制药耐药或不能耐受的慢性期、加速期或急变期慢性粒细胞白血病(CML)及费城染色体阳性(Ph+)的急性淋巴细胞白血病(ALL)。根据近期发表的关键性PACE试验的结果,Ponatinib(Iclusig)能够让接受过多次预先治疗的慢性期慢性粒细胞白血病(CP-CML)患者保持深度、持久的缓解。

  MATCHPOINT研究同时对普纳替尼与FLAG-IDA联合化疗的安全性和疗效进行了前瞻性评估,同时提出普纳替尼30mg/d可产生可接受的药物毒性发生概率和有效的缓解率。MMATCHPOINT研究是一项多中心的I/II期研究,纳入的患者均为年龄≥16岁、确诊为费城染色体(Ph)阳性或BCR-ABL1阳性CML、适合FLAG-IDA化疗且入组4周内未接受大剂量化疗的患者。

  研究过程中,患者从FLAG-IDA治疗方案的第1天开始,按EffTox推荐剂量服用普纳替尼30mg/d,至第28天。若FLAG-IDA周期结束后血液学恢复,说明普纳替尼可连续给药超过28天。若患者经治疗未出现疾病缓解,则将普纳替尼剂量增至45mg/d,若出现药物毒性反应,则减至15mg/d。MATCHPOINT研究共招募了17例患者,其中16例患者可进行主要研究终点评估。1例患者由于CML-BP引起的并发症导致第1个治疗周期仅完成了4天,但完成了第2个周期的普纳替尼+FLAG-IDA的治疗。所有患者均被纳入到次要终点的分析中。

  16例患者中有11例(69%)经第1个周期普纳替尼+FLAG-IDA治疗后达到慢性期;3例患者达到完全血液学反应,其他患者均为经充分评估后,外周血计数恢复不完全;主要分子学缓解的患者中,5例(31%)经第1个周期普纳替尼+FLAG-IDA治疗后达到了缓解状态。

  最终的EffTox模型提示了普纳替尼药物有效性的后验概率为68%(95%CI 47%-84%),毒性为25%(95%CI 8%-41%)。经普纳替尼+FLAG-IDA联合化疗,患者实现预设有效性阈值的45%及以上的概率为97%,低于40%毒性阈值的概率为91%。所以,30mg/d是普纳替尼与FLAG-IDA联合化疗时最能平衡有效性和毒性的剂量。

  17例患者中有12例(71%)在普纳替尼+FLAG-IDA联合化疗后进行了allo-HSCT。有5例(42%)患者在1个诱导周期后进行allo-HSCT,其中3例(60%)达完全细胞遗传学反应,1例(20%)出现部分细胞遗传学反应(Ph阳性细胞35%)。有7例(58%)患者在使用2个周期的普纳替尼+FLAG-IDA方案治疗后进行了allo-HSCT,其中5例(71%)自第1周期起保持了完整的细胞遗传学反应。12例患者中有3例(25%)患者allo-HSCT后未获得细胞遗传学反应。在5例(29%)1个周期普纳替尼+FLAG-IDA治疗后出现主要分子缓解的患者中,1例(20%)直接进行了allo-HSCT,4例(80%)在allo-HSCT前完成了第2个周期的巩固治疗。

  有5例(42%)患者在allo-HSCT后重新开始服用普纳替尼,包括1例(8%)患者因缬更昔洛韦诱导后细胞减少,普纳替尼的剂量改为15mg,隔日服用。其余allo-HSCT后的患者因血细胞计数恢复不足(3例[25%])、肝功能障碍(2例[17%])、既往剂量限制性毒性(血清淀粉酶升高1例[8%])、脓毒症伴多器官衰竭(1例[8%])而没有重新开始口服普纳替尼。有2例(17%)在allo-HSCT后复发(分别在HSCT后5个月和7个月),均死于CML。1例(8%)患者在HSCT后7个月复发,27个月再次复发,allo-HSCT后40个月存活。另有3例患者(25%)因allo-HSCT相关并发症在allo-HSCT后6个月内死亡。

  5例(29%)患者没有进行allo-HSCT,其中1例(20%)患者对普纳替尼+FLAG-IDA有部分细胞遗传学反应,1例(20%)患者对普纳替尼+FLAG-IDA有少量细胞遗传学反应。主要研究结果中所包括的四种剂量限制性毒性中有三种发生在本组。在该不良风险队列中,中位总生存期(OS)为2个月;所有5例患者在研究开始后的7个月内死亡。

  该研究中有10例(59%)患者死亡,所有患者的中位OS为12个月。据Kaplan-meier生存曲线估计,1年OS率为47%(95%CI 28%-78%),3年OS率为41%(95%CI 23%-73%),中位无病生存期(DFS)尚未达到,仅有2例患者发生完全细胞遗传学反应。接受allo-HSCT的患者的中位OS期尚未达到,allo-HSCT后12例中有7例(58%)存活,中位随访时间为36个月(范围31-43个月)。MATCHPOINT的研究结果显示,普纳替尼与FLAG-IDA联合化疗是可耐受且有效的。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:普纳替尼/帕纳替尼(PONATINIB)可治疗不耐受的慢性期慢性粒细胞白血病患者?

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