米哚妥林/雷德帕斯(Rydapt)治疗FLT3-ITD基因突变急性髓系白血病患者生存率明显提高?

2023-04-12 作者: 康必行-小璐

  米哚妥林是一种口服多靶酪氨酸激酶抑制剂,可抑制多种激酶,包括原癌基因c-Kit(KIT)、血小板衍生生长因子(PDGFR)-α/-β、蛋白激酶C(PKC)、脾相关酪氨酸激酶(SYK)、细胞Src激酶(SRC)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1/-2,起初作为星形孢菌素的替代化合物开发用于抑制PKC。米哚妥林的抗AML活性首次是在2002年的一项药物筛选中发现的,Weisberg等人发现米哚妥林的可以在FLT3突变的Ba/F3白血病细胞和小鼠模型中诱导细胞G1期停滞和细胞凋亡。在随后的研究中,Grundler等人证明了米哚妥林可以抑制FLT3-ITD编码的蛋白,该蛋白被认为是AML中最常见和最具危险性的突变之一。

  RATIFY是一项具有里程碑意义的研究,因为这是有史以来首次证明靶向生物标志物驱动的疗法在AML患者中的有效性,这是靶向疗法可行性的一个关键证据。RATIFY的成功促进了AML中许多其他的靶向治疗的进一步发展和批准。米哚妥林是15年来第一个获准用于AML适应症的新药。FLT3突变检测以及米哚妥林疗法已经成为美国和欧洲AML一线疗法中的一部分。

  RATIFY实验从13个AML协作组(225个地点)共招募了3277名初诊FLT3-ITD或FLT3-TKD AML患者,年龄均在18-60岁之间。经过筛选之后,共纳入了717名患者,随机分配到米哚妥林或安慰剂组,两组均联合DA“3+7”诱导疗法、大剂量阿糖胞苷巩固疗法(最多4次巩固)。最后,进行12个月的米哚妥林或安慰剂的维持治疗。治疗组在诱导治疗和每个巩固周期的第8-21天,每天两次以50 mg的剂量服用米哚妥林。在维持期间,从第1个周期的第1天起连续每天不间断地两次服用米哚妥林50 mg。

  为了保证快速的FLT3突变检测,并方便在不同国家/地区的多个地点进行患者招募,多方合作共同努力建立了一种有效的基于PCR的FLT3突变测定方法,周转时间少于48小时。这个方法的建立可以使患者快速进入试验当中,通常在出现AML症状的4至5天内。

  基于所属突变类型和频率对患者进行分层,FLT3突变分为3组:FLT3-TKD、高等位基因比例FLT3-ITD(<0.70)和低的等位基因比例FLT3-ITD(</=0.70)。该试验的主要终点是总生存期(允许使用移植治疗)。RATIFY试验表明,与仅接受传统诱导治疗的安慰剂组相比,米哚妥林组的患者的4年总生存率有显著提高(51.4%vs.44.3%,HR=0.78,p=0.009)。根据方案反应评估(从开始诱导之后的60天),两组之间的完全缓解率无显著差异(58.9%vs.53.5%,p=0.15)。但在方案指定的60天评估时间点之后,患者中又有14%获得了CR:米哚妥林组增加了32位患者,对照组增加了25位患者,从而实现了意向性治疗的CR分别为米哚妥林组68%,对照组61%(p=0.04),差异显著。值得注意的是,研究中所有患者接受米哚妥林治疗的中位持续时间为3个月,因为许多缓解的患者接受了异基因干细胞移植(ASCT),因此仅接受了2至3个疗程的治疗。

  而使用米哚妥林进行ASCT后维持治疗不是本研究的一部分。值得一提的是,纳入RATIFY研究的FLT3等位基因比率阈值为不小于0.05。在事后分析中,使用任意选择的0.7作为FLT3等位基因比率截止值(以区分RATIFY作者所谓的高≥0.7与低等位基因比率<0.7)分析时,并未能从统计学上发现高低两组的临床获益有差异。因此我们可以从RATIFY数据得出的结论是:对于FLT3等位基因比率阈值为不小于0.05的患者,均应推荐使用米哚妥林进行治疗;而对于小于0.05的患者,目前没有相关数据。可能会引起严重的副作用,包括:肺部问题。米哚妥林单独使用或与其他化疗药物一起使用时可引起肺部问题甚至导致死亡。如果您有任何新的肺部症状或症状恶化,立即寻求医疗帮助,包括咳嗽,胸部不适或呼吸短促。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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