Inclisiran是一款针对心血管疾病的siRNA药物，于2020年12月在欧盟获批用于治疗顽固性及家族性高胆固醇血症及混合性血脂异常。Inclisiran是一个小分子干扰RNA（siRNA）药物，其作用机理是通过干扰PCSK9蛋白的mRNA，使PCSK9的含量减少，从而降低了低密度脂蛋白胆固醇水平，极大地改善与降低了动脉粥样硬化患者的致残率与病死率。一项对ORIONⅢ期研究个体受试者数据的汇总分析于11月4日在线发表于《欧洲心脏杂志》（Eur Heart J），探索性终点分析显示inclisiran可显著降低主要心血管不良事件（MACE）风险25%。
本研究基于ORION-9、ORION-10和ORION-11三项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验，受试者包括杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD等危（定义为2型糖尿病、家族性高胆固醇血症、或Framingham心血管风险评分≥20%）患者，均已接受最大耐受剂量他汀治疗。受试者按1:1比例随机接受284 mg inclisiran或安慰剂治疗，在第1天、第90天以及此后每6个月给药一次，持续18个月。
经安慰剂校正后，第90天时Inclisiran较基线LDL-C相对降幅为50.6%（95%CI：-52.3~-49.0；P<0.0001），绝对降幅为1.37 mmol/L（95%CI：-1.42~-1.33；P<0.0001）。同时，inclisiran治疗的LDL-C降幅在整个研究期间维持稳定。经安慰剂校正后，第540天时inclisiran较基线LDL-C相对降幅为51.4%（95%CI：-53.4~-49.4；P<0.0001），绝对降幅为1.38 mmol/L（95%CI：-1.44~-1.33；P<0.0001）。
对18个月内总计3655例患者进行安全性人群分析，共303例患者经历了MACE（Inclisiran组131例，对照组172例）。其中，致死性和非致死性心梗为74例（inclisiran组33例，对照组41例），致死性和非致死性卒中为28例（inclisiran组13例，对照组15例）。
第540天时，Kaplan-Meier法估计的两组MACE发生率分别为7.4%（Inclisiran）vs.9.5%（对照组），致死性和非致死性心梗发生率为1.9%（inclisiran）vs.2.3%（对照组），致死性和非致死性卒中发生率为0.7%（inclisiran）vs.0.9%（对照组）。Cox回归分析显示，inclisiran组MACE风险显著降低25%（HR 0.75，95%CI：0.60~0.94；P=0.013）；致死性和非致死性心梗（HR 0.81，95%CI：0.51~1.29）以及致死性和非致死性卒中（HR 0.80，95%CI：0.39~1.67）也有减少的趋势。
此外，心血管事件各终点风险的OR值也得出了与Kaplan-Meier时间-事件分析相一致的结果，分别为MACE（OR 0.74，95%CI：0.58~0.94）、致死性和非致死性心梗（OR 0.80，95%CI：0.50~1.27）、致死性和非致死性卒中（OR 0.86，95%CI：0.41~1.81）。
这项对ORION-9、ORION-10和ORION-11研究的汇总分析提示，Inclisiran可能通过降低LDL-C为患者带来潜在的心血管风险获益，但鉴于研究中MACE仅作为探索性终点进行安全性分析，因此需要CVOT研究（ORION-4、VICTORION-2 PREVENT）进一步验证。
Inclisiran一年仅需注射2针，便可持续抑制肝脏PCSK9的合成、降低低密度脂蛋白胆固醇水平，最高可以使低密度脂蛋白胆固醇平均下降65%，作用持续时间可达半年之久，很多心血管专家都将它称之为心血管领域的“疫苗”。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：曲拉西利/科塞拉(TRILACICLIB)能降低严重中性粒细胞减少症风险？
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