阿达格拉西布(Krazati)治疗非小细胞肺癌客观缓解如何？

　　KRAS G12C突变发生在约14%的肺腺癌中。由于KRAS蛋白体积较小，表面呈光滑的球形结构，缺乏小分子结合口袋，KRAS靶点一直被视为“不可成药”。2022年12月22日，NCCN发布了2023年首版NSCLC临床实践指南，首次推荐TKI类新药阿达格拉西布用于KRAS G12C突变NSCLC治疗。阿达格拉西布治疗晚期/转移性KRAS G12C突变NSCLC：突变等位基因频率的初步分析；在KRYSTAL-1 II期试验队列A中，阿达格拉西布在既往接受过治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者中显示出临床活性和可控制的耐受性。阿达格拉西布是一款具有高度特异性的口服KRAS G12C抑制剂，经过优化具有持久的靶点抑制能力。阿达格拉西布具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障——这是它的另一亮点。

　　在一项已注册的II期队列研究中，我们评估了在KRASG12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中使用阿达格拉西布(600 mg，每日两次)的疗效，这些患者之前接受过铂基化疗和PD-1或PD-L1治疗。主要终点为通过盲法独立中心评价客观疗效。次要终点包括缓解时间、无进展生存期、总生存期和安全性。共有116例KRASG12C突变NSCLC患者接受了治疗(中位随访时间为12.9个月);98.3%的患者之前接受过化疗和免疫治疗。在112例基线时有可预测疾病的患者中，48例(42.9%)有确认的客观缓解。

　　中位缓解时间为8.5个月(95%可信区间[CI]6.2-13.8)，中位无进展生存期为6.5个月(95%CI,4.7-8.4)。截至2022年1月15日(中位随访，15.6个月)，中位总生存期为12.6个月(95%CI,9.2-19.2)。在33例既往治疗的稳定中枢神经系统转移患者中，颅内确认的客观缓解率为33.3%(95%CI,18.0~51.8)。97.4%的患者发生了与治疗相关的不良事件，其中1级或2级的占52.6%，3级或以上的占44.8%(包括两个5级事件)，导致6.9%的患者停药。

　　最常见的不良事件（≥20%）是腹泻、恶心、疲劳、呕吐、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、肾功能损害、呼吸困难、水肿、食欲下降、咳嗽、肺炎、头晕、便秘、腹痛和QTc间期延长。最常见的实验室异常（≥25%）是淋巴细胞减少、AST升高、血小板减少、血红蛋白减少、肌酐升高、白蛋白降低、ALT升高、脂肪酶升高、血钠降低、血镁降低和血钾降低。大多数患者的TRAE（治疗相关不良事件）为1-2级（53%），43%患者中出现3-4级TRAE，2名患者出现5级TRAE，总计有97%的患者出现TRAE。在既往治疗过KRASG12C突变NSCLC的患者中，阿达格拉西布显示了临床疗效，没有新的安全信号。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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