仑伐替尼/乐伐替尼(LENVATINIB)联合帕博利珠单治疗胆道恶性肿瘤患者耐受性好？

　　胆道恶性肿瘤（BTC）较为少见，主要包括胆囊癌（GBC）、肝内胆管癌（ICC）和肝外胆管癌（ECC），好发于亚洲人群，绝大多数确诊即为晚期，侵袭性强、预后极差，5年生存率不足5%。其一线治疗包括化疗、靶向和免疫治疗，多在1年左右进展，进展后二线治疗选择有限，ABC-06研究采用mFOLFOX方案仅取得6.2个月的mOS，较单纯症状控制提升有限。BTC的发生发展与VEGF、FGFR等多种分子途径相关，尤其是VEGF与多数BTC患者不良预后密切相关。

　　小分子多靶点TKI仑伐替尼可有效抑制VEGFR1-3、FGFR1-4、FDGFRa、KIT、RET，机制上具有治疗BTC的潜力。在既往研究中，我们采用仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗非一线的难治BTC取得了4.9个月的mPFS和11.0个月的mOS，显示了良好的耐受性和治疗潜力。在靶向治疗方面，我们首先开展了一项开放标签、单臂临床研究验证仑伐替尼单药疗效。该研究纳入了41例（34例ICC、3例ECC、4例GBC）至少经历过一次系统治疗的晚期BTC患者，中位年龄61岁，51.2%的患者既往接受过不止一次系统治疗，予以仑伐替尼单药治疗直至疾病进展。结果显示，ORR为12%，mPFS 3.8个月，mOS 11.4个月，疲劳与高血压是最常见的不良反应。

　　生物标志物分析显示血液CA19-9水平、DNMT3A基因突变、TP53基因突变、KRAS基因突变与本研究中肿瘤缩小相关4。在靶向联合免疫治疗方面，我们开展了国内首个、最大规模的仑伐替尼联合PD-1抗体治疗晚期GBC的真实世界临床研究。本研究共纳入了31例晚期GBC患者，中位年龄62岁，多数患者存在肝、淋巴结、肺等转移。对患者予以仑伐替尼联合PD-1单抗，其中51.6%为一线治疗。结果显示，mPFS 5.0个月，mOS 11.3个月，ORR 32.3%，DCR 83.9%，CBR 41.9%。3例患者成功实现转化手术治疗，1例获得病理完全缓解。亚组分析显示，PD-L1阳性患者mPFS更优7.1个月vs 4.2个月，P=0.31，mOS未见显著性差异。最常见的3级以上不良反应为疲劳、食欲下降、高血压和胆红素升高，患者可耐受。

　　在靶向联合免疫治疗和化疗方面，Ⅱ期临床研究显示，仑伐替尼联合特瑞普利单抗和GemOX一线治疗ICC mPFS可达10个月6。2022年我们开展了首个仑伐替尼联合PD-1/PD-L1单抗和GemOX治疗晚期BTC的真实世界临床研究。本研究共纳入了57例晚期BTC患者，中位年龄59岁，治疗前多数患者存在肝、淋巴结等部位转移。对患者予以仑伐替尼联合PD-1/PD-L1单抗和GemOX方案，其中25例为一线治疗，余为二线及以上治疗。中位随访15.1个月，结果显示mPFS 9.27个月，mOS 13.4个月，ORR 43.9%，DCR 91.2%，CBR 73.7%。

　　亚组分析显示，一线治疗组较非一线治疗组疗效更优，mPFS 12.13个月vs 6.77个月，P＜0.01；mOS 25.0个月vs 11.6个月，P=0.029。安全性方面45.6%的患者发生了3-4级不良事件，主要为骨髓抑制（12.3%），三联方案治疗期间大部分的不良事件是安全、可耐受和管理的。作为迄今为止最大规模的晚期BTC的真实世界临床研究，进一步证实了仑伐替尼联合PD-1/PD-L1单抗和GemOX在BTC的疗效与安全性7。

　　在靶向联合免疫和放疗方面，我们开展的一项回顾性分析纳入了88例晚期BTC患者，经过倾向性分析匹配后（PSM），仑伐替尼联合特瑞普利单抗和放疗组（RT组）、仑伐替尼联合特瑞普利单抗组（NRT组）各20例，中位年龄61.5岁。结果显示，RT组与NRT组比较，mPFS 10.8个月vs 4.6个月,P<0.001；mOS 13.7个月vs 9.2个月，P=0.008；ORR 35%vs 20%。安全性方面所有患者均发生了1级及以上不良事件，未见治疗相关死亡，RT组不良事件更多，但无特殊不良事件，安全可控。该研究为首个分析仑伐替尼联合特瑞普利单抗是否加用放疗治疗BTC的临床研究，提示加用放疗是安全可耐受的，且有可能取得更好的疗效。

　　另一项真实世界研究回顾了31例使用仑伐替尼联合PD-1抑制剂和放疗二线治疗的复发或难治晚期BTC患者，结果显示ORR为32.3%，DCR为87.1%，mPFS为7.9个月，mOS达到11.7个月，同样显示了靶向联合免疫和放疗的潜力9。靶向免疫联合局部治疗的三联方案在晚期BTC中也展现出了强大的活力。我们的一项回顾性研究纳入了49例晚期BTC患者，中位年龄62岁，大多存在肝脏（57.1%）、淋巴结转移（71.4%）。其中25例患者采用仑伐替尼+特瑞普利单抗联合局部治疗，局部治疗方案包括放疗、TACE、HAIC等；24例患者接受仑伐替尼+特瑞普利单抗。结果显示，三联方案较仑伐替尼+特瑞普利单抗mPFS更长（7.9个月vs 5.6个月，P=0.015），mOS也显著延长（13.7个月vs 11.1个月，P＝0.145），ORR获得改善32%vs 25%，未发现额外的不良反应。该研究再次验证了三联方案的优势所在。

　　在胆道恶性肿瘤的仑伐替尼单药、仑伐替尼+免疫、仑伐替尼+免疫+化疗、仑伐替尼+免疫+放疗治疗策略上取得突破；在肝细胞癌仑伐替尼联合免疫的后线治疗及预后因素探索上开拓进取。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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