我国结直肠癌发病率和死亡率均保持上升趋势。随着精准医学和靶向、免疫治疗的发展,转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)的管理也变得非常复杂,其治疗策略涉及疾病的表现(转移部位、转移的可切除性、伴随症状)、患者的病情(PS评分、合并基础疾病)及肿瘤生物学特性[RAS基因、BRAF基因、微卫星不稳定(microsatellite instability,MSI)]等。因此,合理选择治疗手段,优化其全程管理非常重要。瑞戈非尼联合免疫是目前唯一一项中位OS超过20个月的MSS型mCRC靶免联合研究,让大家对靶免联合方案治疗MSS型mCRC看到了更大的希望。其实在前期的基础研究中,
在ASCO年会上,日本的REGONIVO研究为全球学者留下深刻印象,在25例标准治疗失败的肠癌患者当中,瑞戈非尼+纳武利尤单抗的客观缓解率(ORR)超过30%,且绝大部分患者是MSS型。在今年的ESMO大会,REGONIVO“加强版”,即在瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的基础上加上CTLA-4单抗,用于既往未经瑞戈非尼、抗PD-1或抗PD-L1治疗的MSS型mCRC患者的I期研究也引起了广泛关注。
该研究分为剂量探索和剂量扩展两个部分,共入组29例患者,最终的给药剂量为瑞戈非尼80mg,QD+纳武利尤单抗240mg,Q2W+伊匹木单抗1mg/kg,Q6W。研究的主要终点为安全性和耐受性,次要终点为RECIST v1.1评估的ORR、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、推荐的2期剂量(PR2D)以及总生存期(OS)。
研究结果显示,在MSS型mCRC患者中,
对于不同突变亚型,此次研究中有3例为BRAFV600E突变,有20例为RAS突变。3例BRAFV600E突变的患者均达到部分缓解(PR),20例RAS突变患者中DCR率约为30%。由于样本量过小,因此难以得出确切的结论,但提示临床医生对于预后相对较差的BRAFV600E突变、RAS突变患者,瑞戈非尼联合双免是一种可尝试的治疗方案。
三年前的REGONIVO研究开启了mCRC治疗的新纪元,抗血管+免疫在MSS mCRC后线治疗中的探索愈发火热,多项研究结果相继公布,而我们也看到了其中存在的差异,并非所有抗血管+免疫的组合都能取得同样理想的结果。但仍需要等待更大规模的Ⅲ期临床研究数据。今年的REGONIVO“加强版”为大家开拓了思路,抗血管生成与两个免疫检查点抑制剂的联合或许能够为部分MSS mCRC患者带来更好的临床获益。
免疫治疗在多个实体瘤中取得了突破,在微卫星不稳定(MSI)mCRC中也获批了一线治疗的适应证。然而对于CRC而言,更多患者属于MSS型,免疫治疗单药的疗效仍不理想。REGONIVO研究的成功为MSS型mCRC带来新的启发,此后多种免疫联合治疗的组合不断尝试改善MSS型mCRC的治疗效果,但遗憾的是,REGONIVO之后很难再次复制这一成果。究其原因,肿瘤免疫微环境受到多种影响因素,由“冷”肿瘤变为“热”肿瘤的机制十分复杂,尽管瑞戈非尼联合纳武利尤单抗实现了协同增效的效果,但不同的PD-1单抗、不同的抗血管生成药物,因作用机制不同,可能会产生不同结局。
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