帕纳替尼/普纳替尼(PONATINIB)治疗慢性粒细胞白血病效果怎样？

　　这项试验的优势在于，这是唯一一项比较TKI联合化疗在该患者人群中的前瞻性随机试验，是一项在相对罕见的疾病人群中开展的大型国际性研究，其结果令人鼓舞，没有增加TEAEs的风险。帕纳替尼是一种非常有效的BCR::ABL1抑制剂，对野生型和包括T315I突变在内的BCR::ABL1突变疾病有活性。帕纳替尼与类固醇、化疗或免疫治疗的联合应用已经被证明非常有前景，倾向评分匹配被认为优于达沙替尼和伊马替尼。PhALLCON试验表明，与伊马替尼联合低剂量化疗相比，帕纳替尼联合低剂量化疗在ph阳性ALL患者中具有更好的疗效，在诱导治疗结束时具有显著较高的有临床意义的MRD阴性CR率。

　　联合TKI和化疗或类固醇是ph阳性ALL患者的主要治疗方案，与第一代或第二代TKI进行的低剂量化疗的交叉试验比较报道12周的CMR率约为14%~40%，尽管初始反应率高，但经常被观察到耐药性，且常由T315I激酶域突变驱动。

　　这项研究的次要终点是无事件生存期（EFS），在164例接受帕纳替尼治疗的患者和81例接受伊马替尼治疗的患者的意向治疗人群中进行评估。帕纳替尼的中位数是NE，伊马替尼是29.0个月（HR，0.65；95%CI，0.39-1.10）。该分析的事件包括任何原因导致的死亡、诱导治疗结束时未能达到CR，或CR后复发。

　　PhALLCON旨在评估诱导期之后的主要终点，按照研究方案，诱导期之后是巩固期、巩固后期和单药用药期。

　　ph阳性ALL或BCR::ABL1阳性ALL成年患者被随机分配接受帕纳替尼治疗，起始剂量为每日1次，每次30 mg，诱导期后达到MRD阴性CR时减量至15 mg；或者接受伊马替尼治疗，起始剂量为每日1次，每次600 mg。在诱导期，两种TKI均与低剂量长春新碱+地塞米松联用，每28天为一个周期，共3个周期；之后联用低剂量甲氨蝶呤+阿糖胞苷，每28天为一个周期，共6个周期；此后给予TKI单药治疗直至治疗结束。

　　纳入标准包括ECOG体能状态评分0~2分，无慢性期、加速期或急变期慢性髓性白血病病史或当前诊断，无临床意义或未受控制的心血管疾病。帕纳替尼组和伊马替尼组的中位年龄分别为54岁(范围，19~82岁)和52岁(范围，19~75岁)。男性占研究人群的近一半(帕纳替尼组和伊马替尼组分别占45%和47%)，大多数患者(96%和94%)的ECOG体能状态评分为0或1分。

　　入组时，帕纳替尼组的中位白细胞计数为4.4×109/L(范围，0.4~198)，而伊马替尼组的中位白细胞计数为3.2×109/L(范围，0.2~81)。基线时，帕纳替尼组的中位原始细胞计数略高，为80%(范围，0%~100%)，而伊马替尼组为75%(范围，0%~100%)。

　　发现的主要BCR::ABL1突变为p190(70%vs 65%)和p210(24%vs 31%)。在第3、5、7和9个治疗周期评估MRD阴性。以MR4为界值，帕纳替尼组各周期MRD阴性率分别为43%(n=61/142)、63%(n=57/90)、70%(n=41/59)和92%(n=44/48)。伊马替尼组分别为22%(n=15/68)、52%(n=17/33)、40%(n=8/20)和47%(n=7/15)。以BCR::ABL1≤0.0032%(MR4.5)为阈值，帕纳替尼在每个周期的疗效均优于伊马替尼。在第3、5、7、9个周期，帕纳替尼组和伊马替尼组的MRD转阴率分别为27%vs 15%、40%vs 30%、48%vs 25%、63%vs 27%。

　　在数据截止时，帕纳替尼组接受研究治疗的患者多于伊马替尼组(分别为41%和12%)。帕纳替尼组95例患者停止治疗的原因包括造血干细胞移植(HSCT;30%)、疗效不佳(7%)、不良反应(AE;12%)、进展性疾病(4%)或其他(4%)。伊马替尼组70例患者停止治疗，其中包括HSCT（37%），疗效不佳（26%），AE（12%），疾病进展（6%），其他原因（5%）。帕纳替尼组21例患者死亡，伊马替尼组13例患者死亡。

　　在接受帕纳替尼治疗后可随访的患者中，35%(n=163)接受了后续抗癌治疗，而接受伊马替尼治疗的患者中，57%(n=81)接受了后续抗癌治疗。分别有19%和37%的患者接受了第二代或第三代BCR::ABL1 TKIs和/或免疫治疗。值得注意的是，研究中有13例患者在接受伊马替尼治疗后继续接受了基于帕纳替尼的治疗。

　　帕纳替尼的安全性与伊马替尼相当。可评估安全性的人群包括帕纳替尼组163例患者和伊马替尼组81例患者。两组的治疗相关严重不良事件(TEAE)发生率相当，帕纳替尼组为60%，伊马替尼组为56%。两组分别有90%和93%的患者发生了3/4级TEAEs。两组各有5%的患者报告了5级TEAEs。

　　帕纳替尼组和伊马替尼组最常见的3/4级非血液学TEAEs分别包括丙氨酸转氨酶升高(19%vs 9%)、脂肪酶升高(13%vs 19%)、低钾血症(6%vs 19%)、高血压(12%vs 6%)和恶心(3%vs 7%)。最常见的3/4级血液学TEAEs为血小板计数减少(63%vs 58%)、白细胞计数减少(53%vs 49%)、中性粒细胞计数减少(49%vs 46%)、淋巴细胞计数减少(38%vs 47%)、贫血(31%vs 36%)和发热性中性粒细胞减少(23%vs 19%)。Ⅲ期PhALLCON研究(NCT03589326)的主要终点已经达到，在治疗新诊断费城染色体（Ph）阳性急性淋巴细胞白血病（ALL）患者方面，一线Ponatinib联合降低强度的化疗的效果优于伊马提尼。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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